Probiotisk intervensjon for personer med multippel sklerose

1. Introduksjon Det estimerte antallet personer med MS over hele verden har økt til 2,8 millioner i 2020, med en global prevalens på 35,9 [95% KI: 35,87, 35,95] per 100 000 personer. Dette anslås å være 30 % høyere enn i 2013 [1].

   Multippel sklerose (MS) er en kompleks og kronisk autoimmun sykdom som påvirker sentralnervesystemet (SNS). Sykdomsmodifiserende terapier (DMT-er) hjelper til med å håndtere MS ved å rette seg mot immunforsvaret for å redusere betennelse og nerveskade, og dermed redusere tilbakefallshastighet, MR-lesjoner og funksjonsnedsettelsesprogresjon. Imidlertid varierer deres effektivitet, sikkerhet og tolerabilitet, med betydelige bivirkninger og begrenset nytte i progressiv MS [2,3]. Langtids selvstyring av symptomer er derfor en avgjørende del av behandlingen.

   Sammenhengen mellom mage-tarmkanalen og hjernen (dvs. tarm-hjerne-aksen) og den økte prevalensen av gastrointestinale symptomer ved nevrologiske tilstander er velkjent [4,5,6]. Tarmmikrobiomets rolle utforskes i økende grad ved nevrologiske tilstander og er av økende interesse ved MS [7,8,9,10]. Hos personer med MS (PwMS) rapporteres tarmmikrobiomet å være patogen-tungt [11], og komposisjonelt og funksjonelt forskjellig fra sunne kontroller [12,13]. Mange av de reduserte bakteriene produserer kortkjedede fettsyrer (SCFA-er), som kan drive den kroniske betennelsen observert hos PwMS [12]. Disse SCFA-ene antas også å påvirke sykdomsutbrudd, tilbakefallshastighet og samlet prognose [14].

   Probiotika betraktes som en mikrobiomrettet terapi som tilbyr potensial for sykdomsbehandling gjennom modulering av tarmmikrobiomet [10]. Nåværende forskning som undersøker potensialet til probiotika ved nevrologiske tilstander er fortsatt i sin begynnelse, hovedsakelig i prekliniske, dyremodeller eller småskala forsøk som fokuserer på spesifikke mekanismer eller symptomer. De få studiene utført med PwMS viser at visse probiotika kan forbedre symptomer som dårlig mental helse [15,16]. Nylig forskning har evaluert effekten av probiotika som inneholder Lactiplantibacillus plantarum på MS-symptomer, og rapporterer forbedringer i kognitiv svikt, hukommelse og angst [15], med forskning som antyder at godkjente probiotiske kosttilskudd bør vurderes av helsepersonell for å hjelpe med MS-symptomhåndtering [10].

   SymproveTM UK er et kommersielt tilgjengelig probiotikum som inneholder Lactiplantibacillus plantarum, i kombinasjon med tre andre bakteriestammer, og viser lovende resultater i andre nevrodegenerative tilstander, som Parkinsons [18,19]. Til dags dato er det minimal data om gjennomførbarhet og akseptabilitet av å ta probiotika hos PwMS, med innledende data som antyder at det er tolerert og trygt [20].

   Det foreslåtte prosjektet hadde som mål å vurdere gjennomførbarhet, akseptabilitet, sikkerhet og effektivitet [21] av å gjennomføre et probiotika (SymproveTM UK) forsøk med PwMS ved bruk av en blandet metode tilnærming.

2. Materialer og Metoder 2.1. Studiedesign Dette var et blandet metode en-armet forsøk for å fastslå gjennomførbarhet, akseptabilitet, sikkerhet og utforske effektiviteten av en 12-ukers probiotisk intervensjon hos PwMS. Et RCT ble ikke ansett som nødvendig på dette stadiet [22], med denne tilnærmingen som krever færre deltakere og tilbyr en mer kostnadseffektiv og etisk tilnærming. Denne studien ble godkjent av Sheffield Hallam University Research Ethics Committee (ER46295102). En oversikt over studiedesignet presenteres i Figur 1.

2.2. Deltakere 2.2.1. Utvalgsstørrelse Utvalgsstørrelser mellom 12 og 25 per studiearm anbefales for gjennomførbarhets- og pilotforsøk [23,24]. Med tanke på en frafallsrate på 15-25 %, var vår målutvalgsstørrelse 25-30 deltakere for denne en-armede studien.

2.2.2. Inklusjons- og eksklusjonskriterier Voksne i alderen 18 år eller over, bosatt i Storbritannia, med en selvrapportert klinisk diagnose av MS. Eksklusjonskriterier inkluderer: et symptomtilbakefall eller sykehusinnleggelse i de foregående fire ukene; raskt progressiv MS definert som to eller flere funksjonshemmende tilbakefall i løpet av det siste året; immunsvekkede og krever steroider (ikke inkludert PwMS som tar anti-CD20 monoklonale antistoffer [Ocrevus eller Kesimpta]); type 2 diabetes; hjerte- og karsykdom, nyresykdom, kroniske mage-tarmkanal helseproblemer; gravide eller ammende; dysfagi; antibiotikabruk i de foregående tre månedene; probiotikabruk i de foregående fire ukene; bruk av kosttilskudd som retter seg mot tarmhelse i de foregående fire ukene; og hvis det er medisinsk anbefalt å ikke bruke probiotika.

2.2.3. Rekruttering og Setting Studieannonser ble spredt via online MS interesse grupper og gjennom ord i munnen. Personer som uttrykte interesse for studien ble kontaktet av en forsker for å sjekke kvalifisering. Deltakerinformasjonsark og samtykkeskjemaer ble sendt på e-post eller postet til potensielle deltakere. Informeret samtykke ble innhentet fra alle deltakere involvert i studien ved bruk av papir- eller online samtykkeskjemaer. Alle aspekter av studien ble gjennomført eksternt. Studiedokumenter, vurderinger og probiotika ble postet til deltakernes foretrukne adresse. Forhåndsbetalt emballasje ble gitt til deltakere for å returnere dokumenter og vurderinger.

2.3. Intervensjon Deltakere ble gitt en 12-ukers forsyning av original smak probiotisk drikke (SymproveTMUK). Probiotikaet er en vannbasert, gjæret korn drikk som inneholder fire stammer av levende bakterier: Lacticaseibacillus rhamnosus (NCIMB 30174), Enterococcus faecium (NCIMB 30176), Lactobacillus acidophilus (NCIMB 30175), og Lactiplantibacillus plantarum (NCIMB 30173). Gir totalt minst 10 milliarder kolonidannende enheter (CFU) per 70ml porsjon ved produksjonstidspunktet (50% lactobacillus arter og 50% enterococcus arter).

Deltakere måtte innta 70mL av den probiotiske drikken per dag i 84 påfølgende dager (12 uker), så snart som mulig etter oppvåkning, på tom mage minst 10 minutter før deres første måltid, sene og tapte doser ble registrert i oppfølgingsdagboken, med tapte doser tatt på slutten av 12-ukersperioden. Forventede akutte bivirkninger av probiotika inkluderer økt flatulens, rap, abdominal oppblåsthet, abdominal smerte eller ubehag, forstoppelse og diaré. Disse bivirkningene er vanligvis milde og forbigående, og løser seg typisk i de første 2-3 ukene med regelmessig probiotikabruk. Mulig bivirkningsinformasjon ble formidlet i deltakerinformasjonsarket og under en telefonsamtale før deltakelse.

2.5. Vurderinger og Utfallsmål 2.5.1 Primære Utfallsmål Rekruttering, Bibeholdelse og Overholdelse Rekruttering, bibeholdelse og overholdelsesrater ble overvåket gjennom hele prosjektet. Rekruttering ble rapportert som prosentandelen av kvalifiserte deltakere fra de som uttrykte interesse for studien. Bibeholdelse ble rapportert som prosentandelen av deltakere som fullførte alle aspekter av studien. Overholdelse ble overvåket med en papirdagbok, inkludert grunner for tapte/sene doser.

Sikkerhet Deltakere registrerte eventuelle potensielle bivirkninger i en papirdagbok. I tillegg kontaktet en forsker hver deltaker via telefon eller e-post i den første, andre og sjette uken av intervensjonen for å overvåke potensielle bivirkninger og uønskede hendelser i samsvar med God Klinisk Praksis veiledning.

Akseptabilitet Den retrospektive akseptabiliteten av intervensjonen ble vurdert etter intervensjonsperioden ved bruk av et syv-spørsmåls skjema basert på det Teoretiske Rammeverket for Akseptabilitet (TFA) [25]. Spørreskjemadomener inkluderer affektiv holdning, byrde, etikk, intervensjonskoherens, selv-effektivitet, alternativkostnad, og generell akseptabilitet. I tillegg ble to online fokusgrupper gjennomført for å utforske akseptabilitet mer detaljert og få kvalitativ tilbakemelding om studiefremgangsmåter og effekter. Fokusgruppeintervju skript ble veiledet av TFA [21,25]. Fokusgruppe tema veiledere ble utviklet av forskere og praktikere som jobber i sektoren.

2.5.2. Sekundære Utfallsmål Sekundære utfallsdata ble innhentet før intervensjon (uke-0) og etter intervensjon (uke-12).

Helserelaterte Symptomvurderinger og Kognitiv Funksjon Følgende utfallsmål ble vurdert ved baseline og etter intervensjonen: MS-relatert livskvalitet (MSQoL-54) [26], helserelatert livskvalitet (EuroQol-5D-3L)[27,28], mental velvære (Short Warwick-Edinburgh Mental Wellbeing Scale [SWEMWS])[29], funksjonell evne (Patient Determined Disease Steps[PDDS])[30], tarmsymptomer (Irritable Bowel Severity Scoring System [IBS-SSS])[31], tretthet (Modified Fatigue Impact Scale [MFIS])[32,33]. Kognitiv funksjon ble vurdert ved bruk av en selvadministrert subskala av Wechsler Adult Intelligence Scale (Fourth UK Edition [WAIS-IV]) [34.35].

Livsstilsatferd Deltakere ble bedt om å opprettholde sine vanlige livsstilsatferd under forsøket for å redusere ytterligere påvirkning på tarm-mikrobiomet. Fysisk aktivitet og kosthold ble overvåket før og etter intervensjon for å fastslå om noen signifikante endringer hadde skjedd i løpet av 12-ukersperioden som kan ha påvirket tarm-mikrobiomet. Fysisk aktivitetsnivåer ble vurdert ved bruk av International Physical Activity Questionnaire Short Form (IPAQ-SF)[36]. Deltakere fullførte også en 4-dagers kostholds dagbok (to helgedager og to ukedager) før og etter intervensjonsperioden for å fastslå kostholdskonsistens. Dette ble analysert ved bruk av Nutritics programvare (Versjon 6). Nutritics er en skybasert matdataadministrasjons programvareplattform, som tilbyr detaljert ernæringsanalyse

Avføringsprøve Akseptabilitet Akseptabiliteten av å ta en hjemme avføringsprøve ble registrert som antall prøver levert og prosentandelen av prøver av tilstrekkelig kvalitet for analyse (16s DNA-sekvensering). Avføringsprøver ble samlet før og etter intervensjonen ved bruk av et kommersielt tilgjengelig avføringsprøve sett (Biomesight, UK). Alle prøver ble samlet av deltakere innen syv dager etter fullføring av spørreskjemaene, kognitiv vurdering og 4-dagers matdagbok. Avføringsprøver ble samlet med en pinne, deretter satt inn i et samlerør og blandet med en konserveringsløsning i 30 sekunder. Etter å ha kastet samlepinnen, ble samlerørluken forseglet og ristet kraftig i 10 sekunder. Samlerøret ble deretter forseglet i en prøvepose og postet til Biomesight laboratoriet ved bruk av forhåndsbetalt emballasje. Prøver ble konservert med et DNA Shield fra Zymo Research og ville ha forblitt stabile i minst 1 måned. Alle prøver ble samlet og behandlet innen 1-2 uker, med innsamlings- og behandlingsdatoer registrert.

Her rapporterte forskerne om akseptabiliteten av denne prosessen for PwMS, detaljert mikrobiomanalyse blir utført og vil bli rapportert i sin tid.

2.6. Dataanalyse Gjennomførbarheten, akseptabiliteten, sikkerheten og preliminære effektiviteten av intervensjonen ble vurdert ved bruk av en blandet metode tilnærming. Teoretisk Ramme for Akseptabilitet (TFA) spørreskjema data er oppsummert ved bruk av beskrivende statistikk. I tillegg ble preliminær hypotesetesting utført for å sammenligne før-etter intervensjonsskårer som anbefalt av Lancaster et al., 2004 [37] for pilot- og gjennomførbarhetsforskning. For parametrisk ordinal og kontinuerlig data ble parvis t-test brukt for å fastslå forskjeller mellom før- og etter intervensjonsresultater. Før-etter livsstilsdata (fysisk aktivitet og kosthold) ble vurdert som ovenfor. Til slutt ble lydopptak fra fokusgruppene transkribert ordrett av et tredjeparts transkripsjonsselskap. Deduktiv tematisk analyse [38] ble utført ved bruk av de syv domenene av TFA som en guide. Tre forskere verifiserte og raffinert deretter temaer.