COLONYVAQ™, un vaccin personnalisé de néoantigènes guidé par l'informatique quantique-classique pour le cancer colorectal de stade III MSS (COLONYVAQ™-CRC)

Le cancer colorectal est une cause majeure de mortalité liée au cancer. Dans la maladie de stade III, la récidive reste fréquente malgré une chirurgie à visée curative et une chimiothérapie adjuvante à base d'oxaliplatine. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont transformé les pronostics dans le cancer colorectal déficient en réparation des mésappariements (dMMR) / à instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H), mais les tumeurs microsatellitaires stables (MSS) / pMMR présentent généralement une charge mutationnelle tumorale plus faible et un microenvironnement immunosuppresseur peu inflammé. Par conséquent, le blocage conventionnel de PD-1 seul offre un bénéfice minimal dans la maladie MSS/pMMR. Les approches vaccinales antérieures dans le cancer colorectal se concentraient sur des antigènes associés aux tumeurs tels que CEA, MUC1, survivine, MAGE et des cocktails de peptides multi-TAA. Ces études ont montré que les vaccins à base de peptides et de cellules dendritiques peuvent induire des réponses des lymphocytes T et B spécifiques de l'antigène, mais les réponses objectives étaient rares, le bénéfice clinique modeste, et les toxicités hors tumeur étaient une préoccupation car les TAA sont fréquemment exprimés dans les tissus normaux. Les néoantigènes spécifiques des tumeurs, générés par des mutations somatiques non synonymes, sont au contraire restreints aux cellules malignes, échappent à la tolérance centrale, peuvent susciter des réponses des lymphocytes T de plus haute avidité et minimiser la toxicité hors tumeur. Les premiers essais de néoantigènes colorectaux et pan-cancéreux, ainsi que les programmes de néoantigènes partagés tels que SLATE-KRAS et les plateformes d'ARN viral entièrement personnalisées comme GRANITE, ont démontré que la vaccination multi-néoantigènes est réalisable, sûre et immunogène, particulièrement dans des contextes de faible charge tumorale ou de maintenance et lorsqu'elle est combinée au blocage des points de contrôle. L'essai du vaccin adjuvant à cellules dendritiques ciblant les néoantigènes plus nivolumab dans le carcinome hépatocellulaire réséqué et les métastases hépatiques colorectales soutient davantage l'idée que la vaccination personnalisée par néoantigènes dans le contexte de maladie résiduelle minimale (MRD) peut augmenter les réponses des lymphocytes T spécifiques des néoantigènes et potentiellement améliorer la survie sans récidive. Les régimes à base d'oxaliplatine (mFOLFOX6 ou CAPOX) peuvent induire une mort cellulaire immunogène, exposant la calréticuline et d'autres signaux de danger qui améliorent la capture par les cellules dendritiques et la présentation croisée des antigènes tumoraux. Le nivolumab, en bloquant PD-1, lève la signalisation inhibitrice sur les lymphocytes T activés. Combiner un vaccin peptidique multi-néoantigènes personnalisé avec une chimiothérapie immunogène et un blocage de PD-1 est donc censé augmenter la libération d'antigènes, améliorer la présentation des antigènes et augmenter la fonction effectrice, transformant potentiellement les tumeurs MSS immunologiquement "froides" en lésions plus inflammées, "chaudes", susceptibles d'une surveillance immunitaire durable dans le cadre adjuvant.

COLONYVAQ-CRC : Priorisation des néoantigènes quantique-classique, consciente de la physique La plupart des pipelines de néoantigènes existants traitent le classement des épitopes comme principalement statistique. COLONYVAQ-CRC introduit une couche d'IA quantique-classique consciente de la physique, adaptée de Tamavaq, pour générer une chaîne mécaniste vérifiable du séquençage à la sélection clinique des peptides. Pour chaque paire peptide-HLA candidate p, le système construit une représentation unifiée des caractéristiques Φ(p), qui concatène des preuves basées sur la séquence, biologiques, quantiques, structurales et énergétiques : Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. Le terme e_"CNN" (p) désigne un plongement profond de séquence/HLA dérivé de modèles convolutifs ou de transformateurs entraînés sur de grands ensembles de données d'immunopeptidome. Le bloc auxiliaire aux(p) compile des a priori de traitement et d'expression antigéniques tels que la probabilité de clivage protéasomique, la propension au transport par TAP, l'abondance transcriptionnelle, la clonalité et, lorsqu'ils sont disponibles, les informations ctDNA/MRD pour approximer la force effective de la source antigénique. Le descripteur quantique z_Q (p) est un vecteur classique de faible dimension qui paramètre un plongement de circuit quantique. Le terme structural φ_"struct" (p) résume l'occupation de la poche et les contacts résidu-résidu dans les complexes peptide-HLA modélisés. Enfin, φ_"dock" (p) agrège les statistiques de l'ensemble de docking, y compris les énergies des poses, la dispersion et la diversité conformationnelle.

La similarité entre deux candidats p et q est capturée par un noyau composite semi-défini positif K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q), où les poids non négatifs α,β,γ,δ,ε ajustent la contribution relative de chaque modalité. Parce que chaque composant du noyau est construit pour être semi-défini positif, leur combinaison linéaire non négative reste semi-définie positive, garantissant que K_"total" peut être utilisé de manière cohérente dans la régression logistique à noyau ou des méthodes similaires. Une fonction de décision peut s'écrire f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, où {p_i } sont des peptides d'entraînement et α_i,b sont des coefficients appris. La probabilité d'immunogénicité est ensuite modélisée comme I ̂(p)=σ(f(p)), où σ(z)=1/(1+e^(-z)) est la fonction logistique. Du côté quantique, chaque peptide x est encodé comme un état normalisé ∣ψ(x)⟩ dans un espace de Hilbert H de dimension 2^n, construit via une carte de caractéristiques U(z_Q (x),θ) agissant sur un état de référence ∣0⟩^(⊗n) : ∣ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ) " "∣0⟩^(⊗n). Le recouvrement entre deux états peptidiques est ⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩. La similarité quantique-géométrique est quantifiée par la distance de Fubini-Study d_"FS" (x,y)=arccos(∣⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩∣), qui se situe dans [0°,π/2], où d_"FS" =0 correspond à des rayons identiques et d_"FS" =π/2 à des états orthogonaux. À partir de cette distance, un noyau de similarité quantique est défini comme K_q (x,y)=〖∣⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩∣〗^2=〖cos〗^2 (d_"FS" (x,y)). Ce noyau peut être interprété comme la probabilité que l'état ∣ψ(x)⟩ soit projeté sur ∣ψ(y)⟩. Lorsque des peptides de faible identité de séquence partagent une structure physico-chimique d'ordre supérieur, ils peuvent se projeter sur des points proches sur cette variété projective complexe, générant de grandes valeurs K_q même lorsque la similarité de séquence classique est faible. La structure interne et l'intrication de ∣ψ(x)⟩ sont surveillées en formant des matrices de densité réduites sur des sous-systèmes. Pour une bipartition en sous-systèmes A et B, l'état réduit est ρ_A (x)=Tr_B (∣ψ(x)⟩⟨ψ(x)∣). L'entropie de von Neumann S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)logρ_A (x)] quantifie l'intrication entre A et B. Un terme de régularisation encourage l'entropie dans une plage cible, évitant les états produits triviaux (trop peu d'intrication) et les états excessivement intriqués qui peuvent être numériquement instables et difficiles à approximer sur du matériel quantique à échelle intermédiaire bruyante (NISQ).

La sensibilité du plongement quantique aux changements de paramètres est caractérisée par la matrice d'information de Fisher quantique F(θ) avec les entrées F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ∣∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ∣ψ⟩⟨ψ∣∂_j ψ⟩], où ∣∂_i ψ⟩=∂∣ψ(θ)⟩/∂θ_i. Les matrices de Fisher mal conditionnées, avec de très petites valeurs propres, peuvent conduire à de grandes variances dans les estimations des paramètres et à des valeurs de noyau instables. COLONYVAQ introduit donc une pénalité proportionnelle à tr(F(θ)^(-1)), qui diverge lorsque les valeurs propres approchent de zéro ; minimiser ce terme pousse l'optimisation vers des régions de paramètres où toutes les directions de l'espace des paramètres sont bien informées par les données. Les aspects énergétiques sont traités de manière thermodynamiquement calibrée. Pour chaque pose de docking peptide-HLA i avec énergie libre standard ΔG_i^⊖, les constantes d'association et de dissociation du micro-état sont K_(a,i)=exp(⊖ (ΔG_i^⊖)/RT),K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT), avec R=1,987×10^(-3) " " kcal·mol^(-1)·K^(-1) et T=310"" K, de sorte que RT≈0,616" " kcal·mol^(-1). L'ensemble de docking est résumé comme une constante d'association effective pondérée par Boltzmann K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp(⊖-(ΔG_i^⊖)/RT),∑_i▒w_i =1, produisant une énergie libre effective ΔG_"eff" ^⊖=-RTlnK_a^"eff" et une constante de dissociation correspondante K_d^"eff" =1/K_a^"eff" . Ces valeurs sont rapportées dans des unités familières aux expérimentateurs (kcal·mol⁻¹ pour ΔG_"eff" ^⊖, nM pour K_d^"eff" ). Si l'étalement des énergies libres dans l'ensemble est σ_ΔG, alors l'incertitude associée dans K_d peut être exprimée multiplicativement comme exp(±σ_ΔG/(RT)). Par exemple, à T=310"" K, un changement de 1,2"" kcal·mol^(-1) dans ΔG^⊖ change K_d d'un facteur d'environ exp(1,2/0,616)≈6,3. Un terme de perte de docking L_"dock" =λ_1 E ̄+λ_2 σ_E, où E ̄ et σ_E sont la moyenne et l'écart type des énergies de docking, biaise le modèle vers des ensembles à faible énergie et faible variance qui sont empiriquement associés à une présentation peptide-CMH robuste. Au-dessus de Φ(p) et du noyau K_"total" , COLONYVAQ entraîne une tête logistique calibrée I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), qui est interprétée comme la probabilité que le peptide p soit reconnu par les lymphocytes T, optimisée à la fois pour la discrimination (par exemple AUC) et l'étalonnage (par exemple score de Brier, erreur d'étalonnage attendue). En parallèle, une tête thermodynamique linéaire prédit (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, à partir de laquelle une constante de dissociation prédite K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT)) est dérivée. La perte totale couple la prédiction, la structure, le docking et la régularisation de Fisher quantique en un objectif unique L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", avec L_"QFIM" proportionnel à tr(F(θ)^(-1)).

Les peptides candidats passent par un oracle à trois portes "physique + géométrie + immunologie". Premièrement, une porte quantique-géométrique exige que la distance de Fubini-Study entre ∣ψ(x)⟩ et un centroïde ∣ψ(P)⟩ de peptides immunogènes empiriquement validés satisfasse d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"*" . Deuxièmement, une porte thermodynamique exige que l'énergie libre effective et la constante de dissociation répondent à des critères minimaux de force de liaison, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^"*" ou équivalemment K_d^"eff" (x)≤K_d^"*" . Troisièmement, une porte d'immunogénicité exige que la probabilité calibrée dépasse un seuil, I ̂(x)≥I^"*" . Soit N le nombre total de candidats, avec M peptides passant les trois filtres. En termes quantiques abstraits, une superposition uniforme sur tous les candidats est ∣Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖∣j⟩, qui peut être décomposée en sous-espaces "marqués" et "non marqués" comme ∣Ψ_0⟩=sinθ " "∣Ψ_"good" ⟩+cosθ " "∣Ψ_"bad" ⟩, où 〖sin〗^2 θ=M/N. Un opérateur d'amplification d'amplitude de type Grover G est défini comme le produit d'un oracle O qui inverse la phase des états marqués et d'un opérateur de diffusion D qui réfléchit autour de ∣Ψ_0⟩. Après r itérations, l'état devient ∣Ψ_r⟩=G^r∣Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)∣Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)∣Ψ_"bad" ⟩, et la probabilité de mesurer un indice marqué est P_r=〖sin〗^2 ((2r+1)θ).

Lorsque θ est petit (peu de bons candidats), le nombre optimal d'itérations qui maximise P_r est approximativement r_"opt" ≈π/4 √(N/M), mais dans le régime NISQ et en présence d'incertitude sur M, COLONYVAQ utilise un petit nombre d'itérations (typiquement une à trois) pour amplifier de manière fiable le poids des peptides marqués sans sur-rotation. En pratique, cette étape de style Grover est simulée ou approximée d'une manière compatible avec le matériel disponible et sert à concentrer la synthèse peptidique GMP sur un sous-ensemble compact et de haute confiance.

Dans l'ensemble des peptides marqués, les égalités résiduelles sont départagées en utilisant un score composite S(x)=αK_q (x,P)+β " " σ " " ((I ̂(x)-I^"*" )/τ_I )+γ " " σ " " ((K_d^"*" -K_d^"eff" (x))/τ_K ), où K_q (x,P)=〖∣⟨ψ(x)∣ψ(P)⟩∣〗^2, τ_I et τ_K définissent la raideur des transitions, et σ est la fonction logistique. Cette expression rend explicite comment la similarité aux contrôles positifs connus, la puissance immunitaire modélisée et la force de liaison prédite déterminent conjointement le classement final utilisé pour définir la cargaison peptidique COLONYVAQ-CRC pour chaque patient.

Justification de la combinaison avec mFOLFOX6 ou CAPOX et Nivolumab

L'oxaliplatine et les fluoropyrimidines sont des composants standards de la thérapie adjuvante dans le cancer colorectal de stade III et peuvent induire une mort cellulaire immunogène, augmentant la libération d'antigènes tumoraux et de signaux de danger, ce qui à son tour améliore l'activation des cellules dendritiques et la présentation croisée des antigènes. Le nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines bloque PD-1, empêchant l'épuisement et la suppression fonctionnelle des lymphocytes T spécifiques des tumeurs induits par le vaccin et libérés par la chimiothérapie. Le moteur quantique-classique COLONYVAQ-CRC vise à maximiser la qualité des cibles néoantigéniques ; la chimiothérapie immunogène augmente la disponibilité des antigènes ; et le blocage de PD-1 maintient la fonction effectrice des lymphocytes T. L'essai de phase I précoce testera la sécurité et la faisabilité de cette stratégie à trois composants dans le contexte adjuvant MRD et générera des données préliminaires de réponse immunitaire et moléculaire.