COLONYVAQ™、MSSステージIII大腸癌に対する量子-古典ハイブリッド誘導型パーソナライズネオアンチゲンワクチン (COLONYVAQ™-CRC)

大腸がんは、がん関連死亡率の主要な原因です。 III期疾患では、治癒を目的とした手術およびオキサリプラチン系補助化学療法にもかかわらず、再発は依然として頻繁に起こります。 免疫チェックポイント阻害剤は、ミスマッチ修復欠損／マイクロサテライト不安定性高の大腸がんにおける治療成績を変革しましたが、マイクロサテライト安定／pMMR腫瘍は一般に、腫瘍突然変異負荷が低く、炎症が乏しい免疫抑制性微小環境を示します。 その結果、従来のPD-1阻害単独では、MSS／pMMR疾患において最小限の利益しか提供しません。 大腸がんにおける初期のワクチンアプローチは、CEA、MUC1、サバイビン、MAGEなどの腫瘍関連抗原および多TAAペプチドカクテルに焦点を当てていました。 これらの研究では、ペプチドおよび樹状細胞ベースのワクチンが抗原特異的T細胞およびB細胞応答を誘導できることが示されましたが、客観的奏効は稀であり、臨床的有益性は控えめで、TAAsが正常組織で頻繁に発現するため、腫瘍外毒性が懸念されました。 非同義体細胞変異によって生成される腫瘍特異的ネオ抗原は、対照的に悪性細胞に限定され、中枢性寛容を回避し、より高親和性のT細胞応答を誘発し、腫瘍外毒性を最小限に抑えることができます。 初期の大腸がんおよび汎がんネオ抗原試験、ならびにSLATE-KRASなどの共有ネオ抗原プログラムおよびGRANITEなどの完全に個別化されたウイルスRNAプラットフォームは、複数ネオ抗原ワクチン接種が、特に低負荷または維持療法の設定で、およびチェックポイント阻害と組み合わせた場合に、実行可能で安全かつ免疫原性であることを実証しました。 切除された肝細胞がんおよび大腸がん肝転移における補助ネオ抗原樹状細胞ワクチン＋ニボルマブ試験は、微小残存病変（MRD）設定における個別化ネオ抗原ワクチン接種がネオ抗原特異的T細胞応答を増強し、無再発生存期間を改善する可能性があるという考えをさらに支持します。 オキサリプラチン系レジメン（mFOLFOX6またはCAPOX）は、免疫原性細胞死を誘導し、カルレティキュリンおよびその他の危険シグナルを露出させ、樹状細胞の取り込みおよび腫瘍抗原の交差提示を増強することができます。 ニボルマブは、PD-1を阻害することにより、活性化T細胞上の抑制シグナリングを解除します。 したがって、個別化複数ネオ抗原ペプチドワクチンを免疫原性化学療法およびPD-1阻害と組み合わせることは、抗原放出を増加させ、抗原提示を改善し、エフェクター機能を増強し、補助療法設定において、免疫学的に「コールド」なMSS腫瘍を、持続的免疫監視に適したより炎症性の「ホット」な病変に変換する可能性が期待されます。

COLONYVAQ-CRC：量子古典的、物理学的に考慮したネオ抗原優先順位付け 既存のネオ抗原パイプラインのほとんどは、エピトープのランキングを主に統計的に扱います。 COLONYVAQ-CRCは、Tamavaqから適応された物理学的に考慮した量子古典的AI層を導入し、シーケンシングから臨床ペプチド選択への監査可能な機構的連鎖を生成します。 各候補ペプチド-HLAペアpについて、システムは統一された特徴表現Φ(p)を構築し、配列ベース、生物学的、量子的、構造的、およびエネルギー的証拠を連結します：Φ(p)=[e_CNN(p), aux(p), z_Q(p), φ_struct(p), φ_dock(p)]。 項e_CNN(p)は、大規模免疫ペプチドームデータセットで訓練された畳み込みまたはトランスフォーマーモデルから導出された深層配列／HLA埋め込みを表します。 補助ブロックaux(p)は、プロテアソーム切断可能性、TAP輸送傾向、転写産物量、クローナリティ、および利用可能な場合にはctDNA／MRD情報などの抗原処理および発現事前確率をコンパイルし、有効抗原源強度を近似します。 量子記述子z_Q(p)は、量子回路埋め込みをパラメータ化する低次元古典ベクトルです。 構造項φ_struct(p)は、モデル化されたペプチド-HLA複合体におけるポケット占有率および残基-残基接触を要約します。 最後に、φ_dock(p)は、ポーズエネルギー、分散、および立体構造多様性を含むドッキングアンサンブル統計を集約します。

2つの候補pおよびq間の類似性は、複合正半定値カーネルK_total(p,q)=αK_CNN(p,q)+βK_aux(p,q)+γK_Q(p,q)+δK_struct(p,q)+εK_dock(p,q)によって捕捉されます。ここで、非負重みα,β,γ,δ,εは各モダリティの相対的寄与を調整します。 各成分カーネルは正半定値になるように構築されているため、それらの非負線形結合は正半定値のままであり、K_totalがカーネルロジスティック回帰または関連手法で一貫して使用できることを保証します。 決定関数はf(p)=∑_(i=1)^M α_i K_total(p,p_i)+bと記述できます。ここで、{p_i}は訓練ペプチド、α_i,bは学習係数です。 免疫原性確率は、I ̂(p)=σ(f(p))としてモデル化されます。ここで、σ(z)=1/(1+e^(-z))はロジスティック関数です。 量子側では、各ペプチドxは、次元2^nのヒルベルト空間Hにおける正規化状態|ψ(x)⟩としてエンコードされ、参照状態|0⟩^(⊗n)に作用する特徴写像U(z_Q(x),θ)を介して構築されます：|ψ(x)⟩=U(z_Q(x),θ) |0⟩^(⊗n)。 2つのペプチド状態間の重なりは⟨ψ(x)|ψ(y)⟩です。 量子幾何学的類似性は、フィビニ・スタディ距離d_FS(x,y)=arccos(|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|)によって定量化されます。これは[0,π/2]にあり、d_FS=0は同一光線に対応し、d_FS=π/2は直交状態に対応します。 この距離から、量子類似性カーネルはK_q(x,y)=|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|^2=cos^2(d_FS(x,y))として定義されます。 このカーネルは、状態|ψ(x)⟩が|ψ(y)⟩に射影される確率と解釈できます。 低配列同一性ペプチドが高次物理化学構造を共有する場合、それらはこの複素射影多様体上の近接点に写像され、古典的配列類似性が低い場合でも大きなK_q値を生成する可能性があります。 |ψ(x)⟩の内部構造およびエンタングルメントは、部分系上の縮小密度行列を形成することによって監視されます。 部分系AおよびBへの二分割に対して、縮小状態はρ_A(x)=Tr_B(|ψ(x)⟩⟨ψ(x)|)です。 フォン・ノイマンエントロピーS_A(x)=-Tr[ρ_A(x)log ρ_A(x)]は、AとB間のエンタングルメントを定量化します。正則化項は、目標範囲内のエントロピーを促進し、自明な積状態（エンタングルメントが少なすぎる）および数値的に不安定でノイズのある中規模量子（NISQ）ハードウェアで近似が困難な過度にエンタングルメント状態を回避します。

量子埋め込みのパラメータ変化に対する感度は、量子フィッシャー情報行列F(θ)によって特徴付けられます。その要素はF_ij(θ)=R[⟨∂_i ψ|∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ|ψ⟩⟨ψ|∂_j ψ⟩]です。ここで、|∂_i ψ⟩=∂|ψ(θ)⟩/∂θ_iです。 非常に小さい固有値を持つ悪条件フィッシャー行列は、パラメータ推定値の大きな分散および不安定なカーネル値を引き起こす可能性があります。 したがって、COLONYVAQはtr(F(θ)^(-1))に比例するペナルティを導入します。これは固有値がゼロに近づくと発散します。この項を最小化することは、パラメータ空間のすべての方向がデータによって十分に情報提供されるパラメータ領域へ最適化を促します。 エネルギー論は、熱力学的に較正された方法で扱われます。 標準自由エネルギーΔG_i^°を持つ各ペプチド-HLAドッキングポーズiに対して、微視状態会合および解離定数はK_(a,i)=exp( (ΔG_i^°)/RT)、K_(d,i)=exp((ΔG_i^°)/RT)です。ここで、R=1.987×10^(-3) kcal·mol^(-1)·K^(-1)、T=310 Kであり、RT≈0.616 kcal·mol^(-1)です。 ドッキングアンサンブルは、ボルツマン重み付き有効会合定数K_a^eff=∑_i w_i exp( -(ΔG_i^°)/RT)、∑_i w_i =1として要約され、有効自由エネルギーΔG_eff^°=-RTln K_a^effおよび対応する解離定数K_d^eff=1/K_a^effが得られます。 これらの値は、実験者に馴染みのある単位（ΔG_eff^°にはkcal·mol⁻¹、K_d^effにはnM）で報告されます。 アンサンブルにおける自由エネルギーの広がりがσ_ΔGの場合、K_dに関連する不確実性は乗法的にexp(±σ_ΔG/(RT))として表すことができます。 例えば、T=310 Kでは、ΔG^°の1.2 kcal·mol^(-1)の変化は、K_dを約exp(1.2/0.616)≈6.3倍変化させます。 ドッキング損失項L_dock=λ_1 Ē+λ_2 σ_E（ここで、Ēおよびσ_Eはドッキングエネルギーの平均および標準偏差）は、経験的に堅牢なペプチド-MHC表示と関連付けられる低エネルギー、低分散アンサンブルに向けてモデルを偏らせます。 Φ(p)およびカーネルK_totalに加えて、COLONYVAQは較正済みロジスティックヘッドI ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b)を訓練します。これは、ペプチドpがT細胞によって認識される確率と解釈され、識別（例えばAUC）および較正（例えばブライアースコア、期待較正誤差）の両方に対して最適化されます。 並行して、線形熱力学ヘッドは(ΔG) ̂^°(p)=η^⊤ Φ(p)+η_0を予測し、そこから予測解離定数K ̂_d(p)=exp((ΔG) ̂^°(p)/(RT))が導出されます。 総損失は、予測、構造、ドッキング、および量子フィッシャー正則化を単一の目的L=L_pred+L_struct+L_dock+L_QFIMに結合します。ここで、L_QFIMはtr(F(θ)^(-1))に比例します。

候補ペプチドは、3ゲート「物理学＋幾何学＋免疫学」オラクルを通過します。 まず、量子幾何学ゲートは、|ψ(x)⟩と経験的に検証された免疫原性ペプチドの重心|ψ(P)⟩との間のフィビニ・スタディ距離がd_FS(ψ(x),ψ(P))≤d^*を満たすことを要求します。 第二に、熱力学ゲートは、有効自由エネルギーおよび解離定数が最小結合強度基準を満たすこと、ΔG_eff^°(x)≤ΔG^*または等価的にK_d^eff(x)≤K_d^*を要求します。 第三に、免疫原性ゲートは、較正済み確率が閾値を超えること、I ̂(x)≥I^*を要求します。 候補の総数をNとし、M個のペプチドがすべての3つのフィルターを通過するとします。 抽象的量子用語では、すべての候補に対する一様重ね合わせは|Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N |j⟩であり、これは「マークされた」および「マークされていない」部分空間に分解できます：|Ψ_0⟩=sinθ |Ψ_good⟩+cosθ |Ψ_bad⟩、ここでsin^2 θ=M/N。 グローバー様振幅増幅演算子Gは、マークされた状態の位相を反転するオラクルOと|Ψ_0⟩に関する反射である拡散演算子Dの積として定義されます。 r回反復後、状態は|Ψ_r⟩=G^r|Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)|Ψ_good⟩+cos((2r+1)θ)|Ψ_bad⟩となり、マークされたインデックスを測定する確率はP_r=sin^2((2r+1)θ)です。

θが小さい場合（良好な候補が少ない）、P_rを最大化する最適反復回数は約r_opt≈π/4 √(N/M)ですが、NISQ体制およびMの不確実性の存在下では、COLONYVAQは、過回転なしにマークされたペプチドの重みを確実に増幅するために、少数の反復（通常1〜3回）を使用します。 実際には、このグローバースタイルステップは、利用可能なハードウェアと互換性のある方法でシミュレートまたは近似され、GMPペプチド合成をコンパクトで高信頼性のサブセットに集中させる役割を果たします。

マークされたペプチドセット内では、残りの同点は複合スコアS(x)=αK_q(x,P)+β σ((I ̂(x)-I^*)/τ_I)+γ σ((K_d^*-K_d^eff(x))/τ_K)を使用して解消されます。ここで、K_q(x,P)=|⟨ψ(x)|ψ(P)⟩|^2、τ_Iおよびτ_Kは遷移の急峻さを設定し、σはロジスティック関数です。 この式は、既知の陽性対照との類似性、モデル化された免疫効力、および予測結合強度が、各患者に対するCOLONYVAQ-CRCペプチドカーゴを定義するために使用される最終ランキングを共同で決定する方法を明示的に示しています。

mFOLFOX6またはCAPOXおよびニボルマブとの併用の理論的根拠

オキサリプラチンおよびフルオロピリミジンは、III期大腸がんの補助療法の標準構成要素であり、免疫原性細胞死を誘導し、腫瘍抗原および危険シグナルの放出を増加させ、それによって樹状細胞活性化および抗原交差提示を増強することができます。 ニボルマブ3 mg/kgを2週間ごとに投与することは、PD-1を阻害し、ワクチン誘導および化学療法放出腫瘍特異的T細胞の枯渇および機能的抑制を防ぎます。 量子古典的COLONYVAQ-CRCエンジンは、ネオ抗原標的の品質を最大化することを意図しています。免疫原性化学療法は抗原利用可能性を増加させます。PD-1阻害はT細胞エフェクター機能を持続させます。 初期第I相試験は、補助MRD設定におけるこの3成分戦略の安全性および実行可能性をテストし、予備的免疫および分子応答データを生成します。