COLONYVAQ™, uma Vacina de Neoantígenos Personalizada Guiada por Métodos Quântico-Clássicos para Cancro Colorretal em Estádio III MSS (COLONYVAQ™-CRC)

O cancro coloretal é uma das principais causas de mortalidade relacionada com cancro. Na doença em estadio III, a recidiva continua a ser frequente apesar da cirurgia com intenção curativa e da quimioterapia adjuvante à base de oxaliplatina. Os inibidores dos pontos de controlo imunológico transformaram os resultados no cancro coloretral com deficiência na reparação de erros de emparelhamento / instabilidade de microssatélites alta, mas os tumores microsatélites estáveis / pMMR exibem tipicamente uma carga mutacional tumoral mais baixa e um microambiente imunossupressor pouco inflamado. Como resultado, o bloqueio convencional do PD-1 por si só fornece um benefício mínimo na doença MSS/pMMR. As abordagens de vacinação anteriores no cancro coloretral focaram-se em antigénios associados ao tumor, tais como CEA, MUC1, survivina, MAGE e cocktails de péptidos multi-TAA. Estes estudos mostraram que as vacinas baseadas em péptidos e células dendríticas podem induzir respostas de células T e B específicas do antigénio, contudo as respostas objectivas foram raras, o benefício clínico foi modesto e as toxicidades fora do tumor foram uma preocupação porque os TAAs são frequentemente expressos em tecidos normais. Os neoantigénios específicos do tumor, gerados por mutações somáticas não sinónimas, estão, em contraste, restritos às células malignas, escapam à tolerância central, podem suscitar respostas de células T de maior avidez e minimizar a toxicidade fora do tumor. Os primeiros ensaios de neoantigénios no cancro coloretral e pancancerígenos, bem como programas de neoantigénios partilhados como o SLATE-KRAS e plataformas virais de ARN totalmente personalizadas como a GRANITE, demonstraram que a vacinação multi-neoantigénio é viável, segura e imunogénica, particularmente em contextos de baixa carga ou de manutenção e quando combinada com o bloqueio dos pontos de controlo. O ensaio da vacina adjuvante de células dendríticas com neoantigénios mais nivolumab no carcinoma hepatocelular ressecado e nas metástases hepáticas coloretais apoia ainda mais a ideia de que a vacinação personalizada com neoantigénios no contexto da doença residual mínima (DRM) pode aumentar as respostas de células T específicas do neoantigénio e potencialmente melhorar a sobrevivência livre de recidiva. Os regimes à base de oxaliplatina (mFOLFOX6 ou CAPOX) podem induzir morte celular imunogénica, expondo a calreticulina e outros sinais de perigo que aumentam a captação pelas células dendríticas e a apresentação cruzada de antigénios tumorais. O nivolumab, ao bloquear o PD-1, alivia a sinalização inibitória nas células T activadas. Combinar uma vacina de péptidos multi-neoantigénio personalizada com quimioterapia imunogénica e bloqueio do PD-1 é, portanto, esperado que aumente a libertação de antigénios, melhore a apresentação de antigénios e aumente a função efetora, potencialmente convertendo tumores MSS imunologicamente "frios" em lesões mais inflamadas, "quentes", passíveis de vigilância imunitária duradoura no contexto adjuvante.

COLONYVAQ-CRC: Priorização de Neoantigénios Consciente da Física, Quântico-Clássica A maioria dos pipelines de neoantigénios existentes trata a classificação de epítopos principalmente como estatística. O COLONYVAQ-CRC introduz uma camada de IA quântico-clássica, consciente da física, adaptada do Tamavaq, para gerar uma cadeia mecanicista auditável desde o sequenciamento até à selecção clínica de péptidos. Para cada par candidato péptido-HLA p, o sistema constrói uma representação unificada de características Φ(p), que concatena evidência baseada em sequência, biológica, quântica, estrutural e energética: Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. O termo e_"CNN" (p) denota uma incorporação profunda de sequência/HLA derivada de modelos convolucionais ou de transformadores treinados em grandes conjuntos de dados de imunopeptidoma. O bloco auxiliar aux(p) compila probabilidades prévias de processamento e expressão antigénica, tais como a probabilidade de clivagem pelo proteassoma, a propensão de transporte TAP, a abundância de transcritos, a clonalidade e, quando disponível, informação de ctDNA/DRM para aproximar a força da fonte antigénica efectiva. O descritor quântico z_Q (p) é um vector clássico de baixa dimensão que parametriza uma incorporação de circuito quântico. O termo estrutural φ_"struct" (p) resume a ocupação da cavidade e os contactos resíduo-resíduo em complexos péptido-HLA modelados. Finalmente, φ_"dock" (p) agrega estatísticas do conjunto de docking, incluindo energias das poses, dispersão e diversidade conformacional.

A similaridade entre dois candidatos p e q é capturada por um núcleo composto semi-definido positivo K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q), onde os pesos não negativos α,β,γ,δ,ε ajustam a contribuição relativa de cada modalidade. Porque cada núcleo componente é construído para ser semi-definido positivo, a sua combinação linear não negativa permanece semi-definida positiva, assegurando que K_"total" pode ser usado consistentemente em regressão logística de núcleo ou métodos relacionados. Uma função de decisão pode ser escrita como f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, onde {p_i } são péptidos de treino e α_i,b são coeficientes aprendidos. A probabilidade de imunogenicidade é então modelada como I ̂(p)=σ(f(p)), onde σ(z)=1/(1+e^(-z)) é a função logística. No lado quântico, cada péptido x é codificado como um estado normalizado |ψ(x)⟩ num espaço de Hilbert H de dimensão 2^n, construído através de um mapa de características U(z_Q (x),θ) actuando num estado de referência |0⟩^(⊗n): |ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ) " " |0⟩^(⊗n). A sobreposição entre dois estados de péptido é ⟨ψ(x)|ψ(y)⟩. A similaridade quântico-geométrica é quantificada pela distância de Fubini-Study d_"FS" (x,y)=arccos(|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|), que se situa em [0º,π/2], onde d_"FS" =0 corresponde a raios idênticos e d_"FS" =π/2 a estados ortogonais. A partir desta distância, um núcleo de similaridade quântica é definido como K_q (x,y)=〖|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|〗^2=〖cos〗^2 (d_"FS" (x,y)). Este núcleo pode ser interpretado como a probabilidade de o estado |ψ(x)⟩ ser projectado em |ψ(y)⟩. Quando péptidos com baixa identidade de sequência partilham estrutura físico-química de ordem superior, eles podem mapear para pontos próximos nesta variedade projectiva complexa, gerando grandes valores de K_q mesmo quando a similaridade de sequência clássica é baixa. A estrutura interna e o emaranhamento de |ψ(x)⟩ são monitorizados formando matrizes de densidade reduzidas em subsistemas. Para uma bipartição em subsistemas A e B, o estado reduzido é ρ_A (x)=Tr_B (|ψ(x)⟩⟨ψ(x)|). A entropia de von Neumann S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)logρ_A (x)] quantifica o emaranhamento entre A e B. Um termo de regularização incentiva a entropia dentro de um intervalo alvo, evitando estados produto triviais (pouco emaranhamento) e estados excessivamente emaranhados que podem ser numericamente instáveis e difíceis de aproximar em hardware quântico de escala intermédia ruidosa (NISQ).

A sensibilidade da incorporação quântica a mudanças de parâmetros é caracterizada pela matriz de informação de Fisher quântica F(θ) com entradas F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ|∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ|ψ⟩⟨ψ|∂_j ψ⟩], onde |∂_i ψ⟩=∂|ψ(θ)⟩/∂θ_i. Matrizes de Fisher mal condicionadas, com valores próprios muito pequenos, podem levar a grandes variâncias nas estimativas de parâmetros e valores de núcleo instáveis. O COLONYVAQ introduz, portanto, uma penalidade proporcional a tr(F(θ)^(-1)), que diverge quando os valores próprios se aproximam de zero; minimizar este termo empurra a optimização para regiões de parâmetros onde todas as direcções no espaço de parâmetros são bem informadas pelos dados. A energética é tratada de uma forma termodinamicamente calibrada. Para cada pose de docking péptido-HLA i com energia livre padrão ΔG_i^⊖, as constantes de associação e dissociação do microestado são K_(a,i)=exp(º (ΔG_i^⊖)/RT),K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT), com R=1.987×10^(-3) " " kcal·mol^(-1)·K^(-1) e T=310"" K, tal que RT≈0.616" " kcal·mol^(-1). O conjunto de docking é resumido como uma constante de associação efectiva ponderada por Boltzmann K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp(º-(ΔG_i^⊖)/RT),∑_i▒w_i =1, produzindo uma energia livre efectiva ΔG_"eff" ^⊖=-RTlnK_a^"eff" e constante de dissociação correspondente K_d^"eff" =1/K_a^"eff" . Estes valores são reportados em unidades familiares aos experimentalistas (kcal·mol⁻¹ para ΔG_"eff" ^⊖, nM para K_d^"eff" ). Se a dispersão das energias livres no conjunto é σ_ΔG, então a incerteza associada em K_d pode ser expressa multiplicativamente como exp(±σ_ΔG/(RT)). Por exemplo, a T=310"" K, uma mudança de 1.2"" kcal·mol^(-1) em ΔG^⊖ muda K_d por um factor de aproximadamente exp(1.2/0.616)≈6.3. Um termo de perda de docking L_"dock" =λ_1 E ̅+λ_2 σ_E, onde E ̅ e σ_E são a média e o desvio padrão das energias de docking, influencia o modelo para conjuntos de baixa energia e baixa variância que estão empiricamente associados a uma exibição robusta péptido-MHC. Além de Φ(p) e do núcleo K_"total" , o COLONYVAQ treina uma cabeça logística calibrada I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), que é interpretada como a probabilidade de o péptido p ser reconhecido por células T, optimizada tanto para discriminação (por exemplo AUC) como para calibração (por exemplo pontuação de Brier, erro de calibração esperado). Em paralelo, uma cabeça termodinâmica linear prevê (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, a partir da qual uma constante de dissociação prevista K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT)) é derivada. A perda total acopla a previsão, estrutura, docking e regularização de Fisher quântica num único objectivo L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", com L_"QFIM" proporcional a tr(F(θ)^(-1)).

Os péptidos candidatos passam por um oráculo de três portões "física + geometria + imunologia". Primeiro, um portão quântico-geométrico requer que a distância de Fubini-Study entre |ψ(x)⟩ e um centróide |ψ(P)⟩ de péptidos imunogénicos validados empiricamente satisfaça d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"\*" . Segundo, um portão termodinâmico requer que a energia livre efectiva e a constante de dissociação satisfaçam critérios mínimos de força de ligação, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^"\*" ou equivalentemente K_d^"eff" (x)≤K_d^"\*" . Terceiro, um portão de imunogenicidade requer que a probabilidade calibrada exceda um limiar, I ̂(x)≥I^"\*" . Seja o número total de candidatos N, com M péptidos a passar todos os três filtros. Em termos quânticos abstractos, uma sobreposição uniforme sobre todos os candidatos é |Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖|j⟩, que pode ser decomposta em subespaços "marcados" e "não marcados" como |Ψ_0⟩=sinθ " " |Ψ_"good" ⟩+cosθ " " |Ψ_"bad" ⟩, onde 〖sin〗^2 θ=M/N. Um operador de amplificação de amplitude ao estilo de Grover G é definido como o produto de um oráculo O que inverte a fase dos estados marcados e um operador de difusão D que reflecte sobre |Ψ_0⟩. Após r iterações, o estado torna-se |Ψ_r⟩=G^r|Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)|Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)|Ψ_"bad" ⟩, e a probabilidade de medir um índice marcado é P_r=〖sin〗^2 ((2r+1)θ).

Quando θ é pequeno (poucos bons candidatos), o número óptimo de iterações que maximiza P_r é aproximadamente r_"opt" ≈π/4 √(N/M), mas no regime NISQ e na presença de incerteza em M, o COLONYVAQ usa um pequeno número de iterações (tipicamente uma a três) para amplificar de forma fiável o peso dos péptidos marcados sem sobre-rotação. Na prática, este passo ao estilo de Grover é simulado ou aproximado de uma forma compatível com o hardware disponível e serve para focar a síntese de péptidos GMP num subconjunto compacto e de alta confiança.

Dentro do conjunto de péptidos marcados, os empates residuais são quebrados usando uma pontuação composta S(x)=αK_q (x,P)+β " " σ" " ((I ̂(x)-I^"\*" )/τ_I )+γ " " σ" " ((K_d^"\*" -K_d^"eff" (x))/τ_K ), onde K_q (x,P)=〖|⟨ψ(x)|ψ(P)⟩|〗^2, τ_I e τ_K definem a inclinação das transições, e σ é a função logística. Esta expressão torna explícito como a similaridade com controlos positivos conhecidos, a potência imunitária modelada e a força de ligação prevista determinam conjuntamente a classificação final usada para definir a carga de péptidos COLONYVAQ-CRC para cada doente.

Racional para a Combinação com mFOLFOX6 ou CAPOX e Nivolumab

A oxaliplatina e as fluoropirimidinas são componentes padrão da terapia adjuvante no cancro coloretral em estadio III e podem induzir morte celular imunogénica, aumentando a libertação de antigénios tumorais e sinais de perigo, o que por sua vez aumenta a activação das células dendríticas e a apresentação cruzada de antigénios. O nivolumab 3 mg/kg a cada 2 semanas bloqueia o PD-1, prevenindo a exaustão e a supressão funcional das células T específicas do tumor induzidas pela vacina e libertadas pela quimioterapia. O motor quântico-clássico COLONYVAQ-CRC destina-se a maximizar a qualidade dos alvos de neoantigénios; a quimioterapia imunogénica aumenta a disponibilidade de antigénios; e o bloqueio do PD-1 sustenta a função efetora das células T. O ensaio de fase I inicial testará a segurança e a viabilidade desta estratégia de três componentes no contexto adjuvante de DRM e gerará dados preliminares de resposta imunitária e molecular.