COLONYVAQ™, en kvant-klassisk guidad personlig neoantigenvaccin för MSS stadium III kolorektalcancer (COLONYVAQ™-CRC)

Kolorektalcancer är en ledande orsak till cancerrelaterad dödlighet. Vid sjukdom i stadium III återkommer tumören ofta trots kirurgi med kurativ avsikt och adjuvant oxaliplatinbaserad kemoterapi. Immuncheckpoint-hämmare har förändrat utfallen vid mismatch-reparationsdefekt / microsatellitinstabilitet-hög kolorektalcancer, men microsatellitstabila / pMMR-tumörer uppvisar vanligtvis en lägre tumörmutationsbörda och ett svagt inflammatoriskt, immunosuppressivt mikromiljö. Som ett resultat ger konventionell PD-1-blockad ensam minimal fördel vid MSS/pMMR-sjukdom. Tidigare vaccinansatser inom kolorektalcancer fokuserade på tumörassocierade antigener som CEA, MUC1, survivin, MAGE och multi-TAA-peptidcocktails. Dessa studier visade att peptid- och dendritcellbaserade vacciner kan inducera antigenspecifika T-cell- och B-cellsvar, men objektiva svar var sällsynta, klinisk nytta var blygsam och toxicitet utanför tumören var ett bekymmer eftersom TAAs ofta uttrycks i normalvävnad. Tumörspecifika neo-antigener, genererade av icke-synonyma somatiska mutationer, är däremot begränsade till maligna celler, undviker central tolerans, kan framkalla högre aviditet T-cellsvar och minimera toxicitet utanför tumören. Tidiga kolorektala och pan-cancer neo-antigenstudier, samt delade neo-antigenprogram som SLATE-KRAS och helt personaliserade viral-RNA-plattformar som GRANITE, har visat att multi-neo-antigenvaccinering är genomförbar, säker och immunogen, särskilt i låg börda eller underhållsmiljöer och när kombinerat med checkpoint-blockad. Den adjuvanta neo-antigen dendritcellvaccin plus nivolumab-studien i resecerad hepatocellulär cancer och kolorektala levermetastaser stöder ytterligare idén att personaliserad neo-antigenvaccinering i minimal residual sjukdom (MRD)-miljö kan förstärka neo-antigenspecifika T-cellsvar och potentiellt förbättra återfallsfri överlevnad. Oxaliplatinbaserade regimer (mFOLFOX6 eller CAPOX) kan inducera immunogen celldöd, exponerar kalretikulin och andra farosignaler som förbättrar dendritcellupptag och korspresentation av tumörantigener. Nivolumab, genom att blockera PD-1, lättar på inhiberande signalering på aktiverade T-celler. Att kombinera ett personaliserat multi-neo-antigenpeptidvaccin med immunogen kemoterapi och PD-1-blockad förväntas därför öka antigenfrisättning, förbättra antigenpresentation och förstärka effektorfunktion, potentiellt omvandla immunologiskt "kalla" MSS-tumörer till mer inflammatoriska, "heta" lesioner som är mottagliga för varaktig immunövervakning i adjuvant miljö.

COLONYVAQ-CRC: Kvant-klassisk, fysikmedveten Neo-antigenprioritering De flesta befintliga neo-antigenpipelines behandlar epitoprankning som huvudsakligen statistisk. COLONYVAQ-CRC introducerar ett fysikmedvetet, kvant-klassiskt AI-lager, anpassat från Tamavaq, för att generera en granskningsbar, mekanistisk kedja från sekvensering till klinisk peptidval. För varje kandidat peptid-HLA-par p konstruerar systemet en enhetlig funktionsrepresentation Φ(p), som sammanfogar sekvensbaserad, biologisk, kvant, strukturell och energisk bevisning: Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. Termen e_"CNN" (p) betecknar en djup sekvens/HLA-inbäddning härledd från konvolutionella eller transformatormodeller tränade på stora immunopeptidomdataset. Det extra blocket aux(p) sammanställer antigenprocesserings- och uttryckspriorer som proteasomal klyvningssannolikhet, TAP-transportbenägenhet, transkriptöverflöd, klonalitet och, när tillgängligt, ctDNA/MRD-information för att approximera den effektiva antigenkällstyrkan. Kvantbeskrivaren z_Q (p) är en lågdimensional klassisk vektor som parameteriserar en kvantkretsinbäddning. Den strukturella termen φ_"struct" (p) sammanfattar fickockupation och rest-restkontakter i modellerade peptid-HLA-komplex. Slutligen, φ_"dock" (p) aggregerar dockningsensembelstatistik inklusive pose-energier, dispersion och konformationell mångfald.

Likhet mellan två kandidater p och q fångas av en sammansatt positiv semidefinit kärna K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q), där de icke-negativa vikterna α,β,γ,δ,ε justerar den relativa bidraget från varje modalitet. Eftersom varje komponentkärna är konstruerad för att vara positiv semidefinit, förblir deras icke-negativa linjära kombination positiv semidefinit, vilket säkerställer att K_"total" kan användas konsekvent i kärnlogistisk regression eller relaterade metoder. En beslutsfunktion kan skrivas som f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, där {p_i } är träningspeptider och α_i,b är inlärda koefficienter. Immunogenicitetssannolikheten modelleras sedan som I ̂(p)=σ(f(p)), där σ(z)=1/(1+e^(-z)) är den logistiska funktionen. På kvantsidan kodas varje peptid x som ett normaliserat tillstånd ∣ψ(x)⟩ i ett Hilbertrum H med dimension 2^n, konstruerat via en funktionskarta U(z_Q (x),θ) som verkar på ett referenstillstånd ∣0⟩^(⊗n): ∣ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ)" "∣0⟩^(⊗n). Överlappet mellan två peptidtillstånd är ⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩. Kvantgeometrisk likhet kvantifieras av Fubini-Study-avståndet d_"FS" (x,y)=arccos⁡(|⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩|), som ligger i [0°,π/2], där d_"FS" =0 motsvarar identiska strålar och d_"FS" =π/2 till ortogonala tillstånd. Från detta avstånd definieras en kvantlikhetskärna som K_q (x,y)=〖|⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩|〗^2=〖cos⁡〗^2 (d_"FS" (x,y)). Denna kärna kan tolkas som sannolikheten att tillståndet ∣ψ(x)⟩ projiceras på ∣ψ(y)⟩. När lågsekvensidentitetspeptider delar högre ordningens fysikokemisk struktur kan de mappas till närliggande punkter på denna komplexa projektiva mångfald, vilket genererar stora K_q-värden även när klassisk sekvenslikhet är låg. Den interna strukturen och sammanflätningen av ∣ψ(x)⟩ övervakas genom att bilda reducerade densitetsmatriser på delsystem. För en bipartition i delsystem A och B är reducerat tillstånd ρ_A (x)=Tr_B (∣ψ(x)⟩⟨ψ(x)∣). Von Neumann-entropin S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)log⁡ρ_A (x)] kvantifierar sammanflätning mellan A och B. En regulariseringsterm uppmuntrar entropi inom ett målintervall, undviker triviala produktillstånd (för lite sammanflätning) och överdrivet sammanflätade tillstånd som kan vara numeriskt instabila och svåra att approximera på brusande intermediärskalig kvant (NISQ) hårdvara.

Känsligheten hos kvantinbäddningen för parameterändringar karakteriseras av kvantfiskerinformationsmatrisen F(θ) med poster F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ∣∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ∣ψ⟩⟨ψ∣∂_j ψ⟩], där ∣∂_i ψ⟩=∂∣ψ(θ)⟩/∂θ_i. Ill-conditionerade Fiskermatriser, med mycket små egenvärden, kan leda till stora varianser i parameterskattningar och instabila kärnvärden. COLONYVAQ introducerar därför en straffproportionell mot tr(F(θ)^(-1)), som divergerar när egenvärden närmar sig noll; minimering av denna term knuffar optimering mot parameterområden där alla riktningar i parameterrum är väl informerade av data. Energetik behandlas på ett termodynamiskt kalibrerat sätt. För varje peptid-HLA-dockningspose i med standard fri energi ΔG_i^∘, är mikrostatens associations- och dissociationskonstanter K_(a,i)=exp⁡(° (ΔG_i^∘)/RT),K_(d,i)=exp⁡((ΔG_i^∘)/RT), med R=1.987×10^(-3) " " kcal⋅mol^(-1)⋅K^(-1) och T=310"" K, så att RT≈0.616" " kcal⋅mol^(-1). Dockningsensembeln sammanfattas som en Boltzmann-vägd effektiv associationskonstant K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp⁡(°-(ΔG_i^∘)/RT),∑_i▒w_i =1, vilket ger en effektiv fri energi ΔG_"eff" ^∘=-RTln⁡K_a^"eff" och motsvarande dissociationskonstant K_d^"eff" =1/K_a^"eff" . Dessa värden rapporteras i enheter välbekanta för experimentatorer (kcal·mol⁻¹ för ΔG_"eff" ^∘, nM för K_d^"eff" ). Om spridningen av fria energier i ensembeln är σ_ΔG, kan den associerade osäkerheten i K_d uttryckas multiplikativt som exp⁡(±σ_ΔG/(RT)). Till exempel, vid T=310"" K, ändrar en förändring på 1.2"" kcal⋅mol^(-1) i ΔG^∘ K_d med en faktor ungefär exp⁡(1.2/0.616)≈6.3. En dockningsförlustterm L_"dock" =λ_1 E ̈+λ_2 σ_E, där E ̈ och σ_E är medelvärdet och standardavvikelsen av dockningsenergier, biasar modellen mot lågenergi, lågvariansensembler som empiriskt associeras med robust peptid-MHC-display. På toppen av Φ(p) och kärnan K_"total" , tränar COLONYVAQ ett kalibrerat logistiskt huvud I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), som tolkas som sannolikheten att peptid p erkänns av T-celler, optimerad för både diskriminering (t.ex. AUC) och kalibrering (t.ex. Brierpoäng, förväntat kalibreringsfel). Parallellt förutsäger ett linjärt termodynamiskt huvud (ΔG) ̂^∘ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, från vilket en förutsedd dissociationskonstant K ̂_d (p)=exp⁡((ΔG) ̂^∘ (p)/(RT)) härleds. Den totala förlusten kopplar prediktion, struktur, dockning och kvantfiskerregularisering till ett enda mål L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", med L_"QFIM" proportionell mot tr(F(θ)^(-1)).

Kandidatpeptider passerar genom ett treportars "fysik + geometri + immunologi"-orakel. Först, en kvantgeometrisk port kräver att Fubini-Study-avståndet mellan ∣ψ(x)⟩ och en centroid ∣ψ(P)⟩ av empiriskt validerade immunogena peptider uppfyller d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"*". För det andra, en termodynamisk port kräver att den effektiva fria energin och dissociationskonstanten uppfyller minimibindningsstyrkekriterier, ΔG_"eff" ^∘ (x)≤ΔG^"*" eller ekvivalent K_d^"eff" (x)≤K_d^"*". För det tredje, en immunogenicitetsport kräver att den kalibrerade sannolikheten överstiger en tröskel, I ̂(x)≥I^"*". Låt det totala antalet kandidater vara N, med M peptider som passerar alla tre filter. I abstrakta kvanttermer är en enhetlig superposition över alla kandidater ∣Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖∣j⟩, som kan dekomponeras i "markerade" och "omarkerade" underrum som ∣Ψ_0⟩=sin⁡θ" "∣Ψ_"good" ⟩+cos⁡θ" "∣Ψ_"bad" ⟩, där 〖sin⁡〗^2 θ=M/N. En Grover-lik amplitudförstärkningsoperator G definieras som produkten av ett orakel O som vänder fasen på markerade tillstånd och en diffusionsoperator D som reflekterar om ∣Ψ_0⟩. Efter r iterationer blir tillståndet ∣Ψ_r⟩=G^r∣Ψ_0⟩=sin⁡((2r+1)θ)∣Ψ_"good" ⟩+cos⁡((2r+1)θ)∣Ψ_"bad" ⟩, och sannolikheten att mäta ett markerat index är P_r=〖sin⁡〗^2 ((2r+1)θ).

När θ är liten (få bra kandidater) är det optimala antalet iterationer som maximerar P_r ungefär r_"opt" ≈π/4 √(N/M), men i NISQ-regimen och i närvaro av osäkerhet i M, använder COLONYVAQ ett litet antal iterationer (vanligtvis en till tre) för att pålitligt förstärka vikten av markerade peptider utan överrotation. I praktiken simuleras eller approximeras detta Grover-steg på ett sätt som är kompatibelt med tillgänglig hårdvara och tjänar till att fokusera GMP-peptidsyntes på en kompakt, högkonfidens delmängd.

Inom uppsättningen av markerade peptider bryts återstående oavgjorda med en sammansatt poäng S(x)=αK_q (x,P)+β" " σ" " ((I ̂(x)-I^"*")/τ_I )+γ" " σ" " ((K_d^"*"-K_d^"eff" (x))/τ_K ), där K_q (x,P)=〖|⟨ψ(x)∣ψ(P)⟩|〗^2, τ_I och τ_K sätter brantheten på övergångar, och σ är den logistiska funktionen. Detta uttryck gör explicit hur likhet med kända positiva kontroller, modellerad immunpotens och förutsedd bindningsstyrka gemensamt bestämmer den slutliga rankningen som används för att definiera COLONYVAQ-CRC-peptidlasten för varje patient.

Motivering för kombination med mFOLFOX6 eller CAPOX och Nivolumab

Oxaliplatin och fluoropyrimidiner är standardkomponenter i adjuvant terapi vid stadium III kolorektalcancer och kan inducera immunogen celldöd, öka frisättningen av tumörantigener och farosignaler, vilket i sin tur förbättrar dendritcellaktivering och antigenkorspresentation. Nivolumab 3 mg/kg varannan vecka blockerar PD-1, förhindrar utmattning och funktionell undertryckning av vaccininducerade och kemoterapifrisatta tumörspecifika T-celler. Den kvant-klassiska COLONYVAQ-CRC-motorn är avsedd att maximera kvaliteten på neo-antigenmål; immunogen kemoterapi ökar antigentillgänglighet; och PD-1-blockad upprätthåller T-celleffektorfunktion. Den tidiga fas I-studien kommer att testa säkerheten och genomförbarheten av denna trekomponentstrategi i adjuvant MRD-miljö och generera preliminära immuna och molekylära svarsdata.