COLONYVAQ™, en kvante-klassisk vejledt personlig neoantigenvaccine til MSS stadie III tyktarmskræft (COLONYVAQ™-CRC)

Kolorektalkræft er en førende årsag til kræftrelateret dødelighed. Ved stadium III-sygdom er recidiv hyppigt trods kurativt henrettet kirurgi og adjuvans oxaliplatin-baseret kemoterapi. Immuncheckpoint-hæmmere har transformeret udfaldet ved mismatch-reparationsdefekt / høj mikrosatellitinstabilitet kolorektalkræft, men mikrosatellit-stabile / pMMR-tumorer udviser typisk en lavere tumor-mutationel byrde og et dårligt opblusset, immunosuppressivt mikromiljø. Som følge heraf giver konventionel PD-1-blokade alene minimal fordel ved MSS/pMMR-sygdom. Tidligere vaccine-tilgange i kolorektalkræft fokuserede på tumor-associerede antigener såsom CEA, MUC1, survivin, MAGE og multi-TAA-peptidcocktails. Disse studier viste, at peptid- og dendritcelle-baserede vacciner kan inducerer antigenspecifikke T-celle- og B-celle-responser, dog var objektive responser sjældne, klinisk fordel var beskeden, og off-tumor-toksiciteter var en bekymring fordi TAAs ofte udtrykkes i normale væv. Tumor-specifikke neoantigener, genereret af ikke-synonyme somatiske mutationer, er derimod begrænset til maligne celler, undgår central tolerance, kan fremkalde højere-aviditet T-celle-responser og minimere off-tumor-toksicitet. Tidlige kolorektal- og pan-kræft neoantigen-forsøg, såvel som delte-neoantigen-programmer såsom SLATE-KRAS og fuldt personlige viral-RNA-platforme såsom GRANITE, har demonstreret, at multi-neoantigen-vaccination er mulig, sikker og immunogen, især i lav-byrde eller vedligeholdelses-situationer og når kombineret med checkpoint-blokade. Det adjuvante neoantigen dendritcelle-vaccine plus nivolumab-forsøg i reseceret hepatocellulært karcinom og kolorektale levermetastaser understøtter yderligere ideen om, at personlig neoantigen-vaccination i minimal residual sygdom (MRD)-situationen kan forstærke neoantigen-specifikke T-celle-responser og potentielt forbedre recidivfri overlevelse. Oxaliplatin-baserede regimer (mFOLFOX6 eller CAPOX) kan inducerer immunogen celle-død, der afslører kalretikulin og andre fare-signaler, der forbedrer dendritcelle-optagelse og kryds-præsentation af tumor-antigener. Nivolumab, ved at blokere PD-1, ophæver inhibitorisk signalering på aktiverede T-celler. Kombinationen af en personlig multi-neoantigen-peptidvaccine med immunogen kemoterapi og PD-1-blokade forventes derfor at øge antigen-frigivelse, forbedre antigen-præsentation og forstærke effektor-funktion, potentielt konverterende immunologisk "kolde" MSS-tumorer til mere opblussede, "varme" læsioner, der er modtagelige for varig immunovervågning i adjuvans-situationen.

COLONYVAQ-CRC: Kvant-klassisk, fysik-bevidst Neoantigen-prioritering De fleste eksisterende neoantigen-pipeliner behandler epitop-rangering som hovedsageligt statistisk. COLONYVAQ-CRC introducerer et fysik-bevidst, kvant-klassisk AI-lag, tilpasset fra Tamavaq, til at generere en reviderbar, mekanistisk kæde fra sekventering til klinisk peptid-selektion. For hvert kandidat peptid-HLA-par p konstruerer systemet en forenet funktionsrepræsentation Φ(p), der sammenkæder sekvens-baseret, biologisk, kvant, strukturel og energisk evidens: Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. Udtrykket e_"CNN" (p) betegner en dyb sekvens/HLA-embedding afledt fra konvolutionelle eller transformer-modeller trænet på store immunopeptidom-datasæt. Den auxiliære blok aux(p) kompilerer antigen-proces og ekspressions-priors såsom proteasomal kløvnings-sandsynlighed, TAP-transport-tendens, transkript-overflod, klonalitet og, når tilgængelig, ctDNA/MRD-information for at approksimere den effektive antigentkilde-styrke. Kvant-deskriptoren z_Q (p) er en lav-dimensionel klassisk vektor, der parametriserer en kvant-kredsløbs-embedding. Det strukturelle udtryk φ_"struct" (p) opsummerer lomme-besættelse og rest-rest kontakter i modellerede peptid-HLA-komplekser. Endelig, φ_"dock" (p) aggregerer docking-ensemble-statistikker inkluderende pose-energier, dispersion og konformationel diversitet.

Lighed mellem to kandidater p og q er fanget af en sammensat positiv semi-definit kerne K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q), hvor de ikke-negative vægte α,β,γ,δ,ε justerer den relative bidrag af hver modalitet. Fordi hver komponent-kerne er konstrueret til at være positiv semi-definit, forbliver deres ikke-negative lineære kombination positiv semi-definit, hvilket sikrer at K_"total" kan bruges konsekvent i kerne-logistisk regression eller relaterede metoder. En beslutningsfunktion kan skrives som f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, hvor {p_i } er trænings-peptider og α_i,b er lærte koefficienter. Immunogenitets-sandsynligheden modelleres derefter som Î(p)=σ(f(p)), hvor σ(z)=1/(1+e^(-z)) er den logistiske funktion. På kvant-siden, er hvert peptid x kodet som en normaliseret tilstand ∣ψ(x)⟩ i et Hilbert-rum H af dimension 2^n, konstrueret via en funktionskortlægning U(z_Q (x),θ) der virker på en reference-tilstand ∣0⟩^(⊗n): ∣ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ)" "∣0⟩^(⊗n). Overlap mellem to peptid-tilstande er ⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩. Kvant-geometrisk lighed kvantificeres af Fubini-Study-afstanden d_"FS" (x,y)=arccos(∣⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩∣), som ligger i [0°,π/2], hvor d_"FS" =0 svarer til identiske stråler og d_"FS" =π/2 til ortogonale tilstande. Fra denne afstand, defineres en kvant-ligheds-kerne som K_q (x,y)=〖∣⟨ψ(x)∣ψ(y)⟩∣〗^2=〖cos〗^2 (d_"FS" (x,y)). Denne kerne kan fortolkes som sandsynligheden for at tilstanden ∣ψ(x)⟩ projiceres på ∣ψ(y)⟩. Når lav-sekvens-identitet peptider deler højere-ordens fysik-kemisk struktur, kan de kortlægges til nærliggende punkter på denne komplekse projektive mangfoldighed, hvilket genererer store K_q-værdier selv når klassisk sekvens-lighed er lav. Den interne struktur og sammenfiltring af ∣ψ(x)⟩ overvåges ved at danne reducerede densitetsmatricer på undersystemer. For en bipartition i undersystemer A og B, er den reducerede tilstand ρ_A (x)=Tr_B (∣ψ(x)⟩⟨ψ(x)∣). Von Neumann-entropien S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)logρ_A (x)] kvantificerer sammenfiltring mellem A og B. Et regulariseringsudtryk opmuntrer entropi inden for et mål-interval, undgående trivielle produkt-tilstande (for lidt sammenfiltring) og overdrevent sammenfiltrede tilstande, der kan være numerisk ustabile og svære at approksimere på støjende mellem-skala kvante (NISQ) hardware.

Følsomheden af kvant-embeddingen til parameter-ændringer karakteriseres af kvant Fisher-informationsmatricen F(θ) med indgange F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ∣∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ∣ψ⟩⟨ψ∣∂_j ψ⟩], hvor ∣∂_i ψ⟩=∂∣ψ(θ)⟩/∂θ_i. Dårligt-konditionerede Fisher-matricer, med meget små egenværdier, kan føre til store varianser i parameter-estimater og ustabile kerne-værdier. COLONYVAQ introducerer derfor en straf proportional med tr(F(θ)^(-1)), som divergerer når egenværdier nærmer sig nul; minimering af dette udtryk skubber optimering mod parameter-regioner hvor alle retninger i parameter-rum er vel-informeret af dataene. Energetik behandles på en termodynamisk kalibreret måde. For hver peptid-HLA-docking-pose i med standard fri energi ΔG_i^⊖, er mikrotilstands-associations- og dissociationskonstanterne K_(a,i)=exp(° (ΔG_i^⊖)/RT),K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT), med R=1.987×10^(-3) " " kcal⋅mol^(-1)⋅K^(-1) og T=310"" K, sådan at RT≈0.616" " kcal⋅mol^(-1). Docking-ensemblen opsummeres som en Boltzmann-vægtet effektiv associationskonstant K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp(°-(ΔG_i^⊖)/RT),∑_i▒w_i =1, hvilket giver en effektiv fri energi ΔG_"eff" ^⊖=-RTlnK_a^"eff" og tilsvarende dissociationskonstant K_d^"eff" =1/K_a^"eff" . Disse værdier rapporteres i enheder velkendt for eksperimentatorer (kcal·mol⁻¹ for ΔG_"eff" ^⊖, nM for K_d^"eff" ). Hvis spredningen af fri energier i ensemblen er σ_ΔG, kan den associerede usikkerhed i K_d udtrykkes multiplikativt som exp(±σ_ΔG/(RT)). For eksempel, ved T=310"" K, ændrer en ændring på 1.2"" kcal⋅mol^(-1) i ΔG^⊖ K_d med en faktor på cirka exp(1.2/0.616)≈6.3. Et docking-tab-udtryk L_"dock" =λ_1 Ē+λ_2 σ_E, hvor Ē og σ_E er middelværdien og standardafvigelsen af docking-energier, biaser modellen mod lav-energi, lav-varians ensembler, der empirisk er associeret med robust peptid-MHC-visning. Oven på Φ(p) og kernen K_"total" , træner COLONYVAQ en kalibreret logistisk hoved Î(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), som fortolkes som sandsynligheden for at peptid p genkendes af T-celler, optimeret for både diskrimination (for eksempel AUC) og kalibrering (for eksempel Brier score, forventet kalibreringsfejl). Parallelt, forudsiger et lineært termodynamisk hoved (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, hvorfra en forudsagt dissociationskonstant K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT)) afledes. Det totale tab kobler forudsigelse, struktur, docking og kvant Fisher-regularisering til et enkelt objektiv L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", med L_"QFIM" proportional med tr(F(θ)^(-1)).

Kandidat-peptider passeres gennem en tre-porte "fysik + geometri + immunologi" oracle. Først, en kvant-geometrisk porte kræver at Fubini-Study-afstanden mellem ∣ψ(x)⟩ og et centroid ∣ψ(P)⟩ af empirisk validerede immunogene peptider opfylder d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"*". Andet, en termodynamisk porte kræver at den effektive fri energi og dissociationskonstant opfylder minimum bindingsstyrke-kriterier, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^"*" eller ækvivalent K_d^"eff" (x)≤K_d^"*". Tredje, en immunogenitets porte kræver at den kalibrerede sandsynlighed overskrider en tærskel, Î(x)≥I^"*". Lad det totale antal kandidater være N, med M peptider der passerer alle tre filtre. I abstrakte kvant-termer, er en ensartet superposition over alle kandidater ∣Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖∣j⟩, som kan dekomponeres i "markerede" og "umarkerede" underrum som ∣Ψ_0⟩=sinθ" "∣Ψ_"good" ⟩+cosθ" "∣Ψ_"bad" ⟩, hvor 〖sin〗^2 θ=M/N. En Grover-lignende amplitude-forstærkningsoperator G defineres som produktet af en oracle O der vender fasen af markerede tilstande og en diffusionsoperator D der reflekterer om ∣Ψ_0⟩. Efter r iterationer, bliver tilstanden ∣Ψ_r⟩=G^r∣Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)∣Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)∣Ψ_"bad" ⟩, og sandsynligheden for at måle et markeret indeks er P_r=〖sin〗^2 ((2r+1)θ).

Når θ er lille (få gode kandidater), er det optimale antal iterationer der maksimerer P_r cirka r_"opt" ≈π/4 √(N/M), men i NISQ-regimet og i nærvær af usikkerhed i M, bruger COLONYVAQ et lille antal iterationer (typisk en til tre) for pålideligt at forstærke vægten af markerede peptider uden over-rotation. I praksis, simuleres eller approksimeres dette Grover-stil trin på en måde kompatibel med tilgængelig hardware og tjener til at fokusere GMP-peptid-syntese på et kompakt, høj-tillids-under-sæt.

Inden for sættet af markerede peptider, brydes resterende uafgjorte med et sammensat score S(x)=αK_q (x,P)+β" " σ" ⁣" ((Î(x)-I^"*")/τ_I )+γ" " σ" ⁣" ((K_d^"*"-K_d^"eff" (x))/τ_K ), hvor K_q (x,P)=〖∣⟨ψ(x)∣ψ(P)⟩∣〗^2, τ_I og τ_K sætter stejlheden af overgange, og σ er den logistiske funktion. Dette udtryk gør eksplicit hvordan lighed med kendte positive kontroller, modelleret immun potens, og forudsagt bindingsstyrke i fællesskab bestemmer den endelige rangering brugt til at definere COLONYVAQ-CRC-peptid-lasten for hver patient.

Rationale for Kombination med mFOLFOX6 eller CAPOX og Nivolumab

Oxaliplatin og fluoropyrimidiner er standard-komponenter af adjuvans terapi i stadium III kolorektalkræft og kan inducerer immunogen celle-død, hvilket øger frigivelsen af tumor-antigener og fare-signaler, hvilket igen forbedrer dendritcelle-aktivering og antigen-kryds-præsentation. Nivolumab 3 mg/kg hver 2. uge blokerer PD-1, hvilket forhindrer udmattelse og funktionel undertrykkelse af vaccine-inducerede og kemoterapi-frigjorte tumor-specifikke T-celler. Den kvant-klassiske COLONYVAQ-CRC-motor er beregnet til at maksimere kvaliteten af neoantigen-mål; immunogen kemoterapi øger antigen-tilgængelighed; og PD-1-blokade opretholder T-celle-effektor-funktion. Det tidlige fase I-forsøg vil teste sikkerheden og muligheden af denne tre-komponent strategi i adjuvans MRD-situationen og generere foreløbig immun og molekylær respons-data.