COLONYVAQ™, персонализированная вакцина против неоантигенов для MSS колоректального рака III стадии с квантово-классическим управлением (COLONYVAQ™-CRC)

Колоректальный рак является одной из основных причин смертности, связанной с онкологическими заболеваниями. При III стадии заболевания рецидивы остаются частыми, несмотря на хирургическое вмешательство с лечебной целью и адъювантную химиотерапию на основе оксалиплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек изменили исходы при колоректальном раке с дефицитом репарации неспаренных оснований / высокой микросателлитной нестабильностью, но опухоли с микросателлитной стабильностью / pMMR обычно демонстрируют более низкую мутационную нагрузку и слабо воспалённую, иммуносупрессивную микроокружение. В результате, обычная блокада PD-1 в отдельности приносит минимальную пользу при MSS/pMMR заболевании. Более ранние вакцинные подходы при колоректальном раке были сосредоточены на опухоле-ассоциированных антигенах, таких как CEA, MUC1, выживаемость (survivin), MAGE и коктейли из множества TAA пептидов. Эти исследования показали, что пептидные и дендрит-клеточные вакцины могут индуцировать антиген-специфические T-клеточные и B-клеточные ответы, однако объективные ответы были редкими, клиническая польза была скромной, а токсичности вне опухоли вызывали опасения, поскольку TAAs часто экспрессируются в нормальных тканях. Опухоле-специфичные неоантигены, образующиеся в результате несинонимичных соматических мутаций, напротив, ограничены злокачественными клетками, избегают центральной толерантности, могут вызывать T-клеточные ответы с более высокой авидностью и минимизировать токсичность вне опухоли. Ранние испытания неоантигенов при колоректальном и пан-раковых заболеваниях, а также программы по общим неоантигенам, такие как SLATE-KRAS, и полностью персонализированные платформы на основе вирусной РНК, такие как GRANITE, продемонстрировали, что вакцинация множественными неоантигенами является выполнимой, безопасной и иммуногенной, особенно в условиях низкой нагрузки или поддерживающей терапии и в комбинации с блокадой контрольных точек. Испытание адъювантной дендрит-клеточной вакцины на основе неоантигенов плюс ниволумаб при резекции гепатоцеллюлярной карциномы и колоректальных метастазах в печень дополнительно поддерживает идею о том, что персонализированная вакцинация неоантигенами в условиях минимальной остаточной болезни (MRD) может усиливать неоантиген-специфические T-клеточные ответы и потенциально улучшать безрецидивную выживаемость. Режимы на основе оксалиплатина (mFOLFOX6 или CAPOX) могут индуцировать иммуногенную гибель клеток, обнажая кальретикулин и другие сигналы опасности, которые усиливают захват дендритными клетками и кросс-презентацию опухолевых антигенов. Ниволумаб, блокируя PD-1, снимает ингибирующую сигнализацию на активированных T-клетках. Таким образом, комбинация персонализированной мульти-неоантигенной пептидной вакцины с иммуногенной химиотерапией и блокадой PD-1, как ожидается, увеличит высвобождение антигена, улучшит презентацию антигена и усилит эффекторную функцию, потенциально превращая иммунологически «холодные» MSS опухоли в более воспалённые, «горячие» очаги, доступные для длительного иммунного надзора в адъювантном режиме.

COLONYVAQ-CRC: Квантово-классический, учитывающий физику приоритизация неоантигенов. Большинство существующих конвейеров неоантигенов рассматривают ранжирование эпитопов в основном как статистическую задачу. COLONYVAQ-CRC представляет собой учитывающий физику, квантово-классический слой искусственного интеллекта, адаптированный из Tamavaq, для создания проверяемой, механистической цепочки от секвенирования до клинического отбора пептидов. Для каждой кандидатной пары пептид-HLA p система строит унифицированное представление признаков Φ(p), которое объединяет основанные на последовательности, биологические, квантовые, структурные и энергетические свидетельства: Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. Термин e_"CNN" (p) обозначает глубокое вложение последовательности/HLA, полученное из сверточных или трансформерных моделей, обученных на больших наборах данных иммунопептидома. Вспомогательный блок aux(p) собирает априорные данные об обработке антигена и экспрессии, такие как вероятность протеасомного расщепления, склонность к транспорту TAP, обилие транскриптов, клональность и, при наличии, информация ctDNA/MRD для приблизительной оценки силы источника эффективного антигена. Квантовый дескриптор z_Q (p) — это низкоразмерный классический вектор, параметризующий вложение квантовой схемы. Структурный термин φ_"struct" (p) суммирует заполнение кармана и контакты остаток-остаток в смоделированных комплексах пептид-HLA. Наконец, φ_"dock" (p) агрегирует статистику ансамбля докинга, включая энергии поз, дисперсию и конформационное разнообразие.

Сходство между двумя кандидатами p и q фиксируется составным положительно полуопределённым ядром K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q), где неотрицательные веса α,β,γ,δ,ε регулируют относительный вклад каждой модальности. Поскольку каждое компонентное ядро сконструировано как положительно полуопределённое, их неотрицательная линейная комбинация остаётся положительно полуопределённой, что гарантирует, что K_"total" может последовательно использоваться в логистической регрессии на основе ядра или родственных методах. Функция решения может быть записана как f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, где {p_i } — обучающие пептиды, а α_i,b — изученные коэффициенты. Вероятность иммуногенности затем моделируется как I ̂(p)=σ(f(p)), где σ(z)=1/(1+e^(-z)) — логистическая функция. С квантовой стороны, каждый пептид x кодируется как нормированное состояние |ψ(x)⟩ в гильбертовом пространстве H размерности 2^n, построенное с помощью карты признаков U(z_Q (x),θ), действующей на референсное состояние |0⟩^(⊗n): |ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ) " "|0⟩^(⊗n). Перекрытие между двумя пептидными состояниями равно ⟨ψ(x)|ψ(y)⟩. Квантово-геометрическое сходство количественно определяется расстоянием Фубини-Штуди d_"FS" (x,y)=arccos(|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|), которое лежит в [0°,π/2], где d_"FS" =0 соответствует идентичным лучам, а d_"FS" =π/2 — ортогональным состояниям. Из этого расстояния определяется квантовое ядро подобия как K_q (x,y)=〖|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|〗^2=〖cos〗^2 (d_"FS" (x,y)). Это ядро можно интерпретировать как вероятность того, что состояние |ψ(x)⟩ проецируется на |ψ(y)⟩. Когда пептиды с низкой идентичностью последовательностей имеют общую физико-химическую структуру высшего порядка, они могут отображаться на близкие точки этого комплексного проективного многообразия, генерируя большие значения K_q даже при низком классическом сходстве последовательностей. Внутренняя структура и запутанность |ψ(x)⟩ отслеживаются путём формирования редуцированных матриц плотности на подсистемах. Для бипартиции на подсистемы A и B редуцированное состояние равно ρ_A (x)=Tr_B (|ψ(x)⟩⟨ψ(x)|). Энтропия фон Неймана S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)logρ_A (x)] количественно определяет запутанность между A и B. Регуляризационный термин поощряет энтропию в пределах целевого диапазона, избегая тривиальных произведений состояний (слишком малой запутанности) и чрезмерно запутанных состояний, которые могут быть численно нестабильными и трудными для аппроксимации на шумном промежуточном квантовом оборудовании (NISQ).

Чувствительность квантового вложения к изменениям параметров характеризуется матрицей квантовой информации Фишера F(θ) с элементами F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ|∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ|ψ⟩⟨ψ|∂_j ψ⟩], где |∂_i ψ⟩=∂|ψ(θ)⟩/∂θ_i. Плохо обусловленные матрицы Фишера с очень маленькими собственными значениями могут привести к большим дисперсиям в оценках параметров и нестабильным значениям ядра. Поэтому COLONYVAQ вводит штраф, пропорциональный tr(F(θ)^(-1)), который расходится, когда собственные значения приближаются к нулю; минимизация этого члена подталкивает оптимизацию к областям параметров, где все направления в пространстве параметров хорошо информированы данными. Энергетика обрабатывается термодинамически калиброванным способом. Для каждой позы докинга пептид-HLA i со стандартной свободной энергией ΔG_i^⊖ константы ассоциации и диссоциации микросостояний равны K_(a,i)=exp(° (ΔG_i^⊖)/RT),K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT), с R=1.987×10^(-3) " " kcal·mol^(-1)·K^(-1) и T=310"" K, так что RT≈0.616" " kcal·mol^(-1). Ансамбль докинга суммируется как эффективная константа ассоциации, взвешенная по Больцману: K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp(°-(ΔG_i^⊖)/RT),∑_i▒w_i =1, что даёт эффективную свободную энергию ΔG_"eff" ^⊖=-RTlnK_a^"eff" и соответствующую константу диссоциации K_d^"eff" =1/K_a^"eff". Эти значения сообщаются в единицах, привычных для экспериментаторов (ккал·моль⁻¹ для ΔG_"eff" ^⊖, нМ для K_d^"eff"). Если разброс свободных энергий в ансамбле составляет σ_ΔG, то связанная неопределённость в K_d может быть выражена мультипликативно как exp(±σ_ΔG/(RT)). Например, при T=310"" K изменение на 1.2"" kcal·mol^(-1) в ΔG^⊖ изменяет K_d примерно в exp(1.2/0.616)≈6.3 раза. Термин потерь докинга L_"dock" =λ_1 E ̅+λ_2 σ_E, где E ̅ и σ_E — среднее значение и стандартное отклонение энергий докинга, смещает модель в сторону низкоэнергетических, низкодисперсных ансамблей, которые эмпирически ассоциируются с устойчивой презентацией пептид-MHC. Поверх Φ(p) и ядра K_"total" COLONYVAQ обучает калиброванную логистическую голову I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), которая интерпретируется как вероятность того, что пептид p распознаётся T-клетками, оптимизированная как для дискриминации (например, AUC), так и для калибровки (например, счёт Брайера, ожидаемая ошибка калибровки). Параллельно линейная термодинамическая головка предсказывает (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, из которой выводится предсказанная константа диссоциации K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT)). Общие потери связывают предсказание, структуру, докинг и квантовую регуляризацию Фишера в единую цель L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", где L_"QFIM" пропорционально tr(F(θ)^(-1)).

Кандидатные пептиды проходят через трёхступенчатый оракул «физика + геометрия + иммунология». Во-первых, квантово-геометрическая ступень требует, чтобы расстояние Фубини-Штуди между |ψ(x)⟩ и центроидом |ψ(P)⟩ эмпирически проверенных иммуногенных пептидов удовлетворяло условию d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"\*" . Во-вторых, термодинамическая ступень требует, чтобы эффективная свободная энергия и константа диссоциации соответствовали критериям минимальной силы связывания, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^"\*" или, что эквивалентно, K_d^"eff" (x)≤K_d^"\*" . В-третьих, иммуногенная ступень требует, чтобы калиброванная вероятность превышала порог, I ̂(x)≥I^"\*" . Пусть общее количество кандидатов равно N, а M пептидов проходят все три фильтра. В абстрактных квантовых терминах равномерная суперпозиция над всеми кандидатами равна |Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖|j⟩〗, которую можно разложить на «отмеченные» и «неотмеченные» подпространства как |Ψ_0⟩=sinθ " "|Ψ_"good" ⟩+cosθ " "|Ψ_"bad" ⟩, где 〖sin〗^2 θ=M/N. Оператор усиления амплитуд, подобный Гроверу, G определяется как произведение оракула O, который меняет фазу отмеченных состояний, и оператора диффузии D, который отражает относительно |Ψ_0⟩. После r итераций состояние становится |Ψ_r⟩=G^r|Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)|Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)|Ψ_"bad" ⟩, а вероятность измерения отмеченного индекса равна P_r=〖sin〗^2 ((2r+1)θ).

Когда θ мало (мало хороших кандидатов), оптимальное количество итераций, максимизирующее P_r, приблизительно равно r_"opt" ≈π/4 √(N/M), но в режиме NISQ и при наличии неопределённости в M, COLONYVAQ использует небольшое количество итераций (обычно от одной до трёх) для надёжного усиления веса отмеченных пептидов без переворота. На практике этот шаг в стиле Гровера моделируется или аппроксимируется способом, совместимым с доступным оборудованием, и служит для фокусировки GMP синтеза пептидов на компактном, высокодостоверном подмножестве.

Внутри множества отмеченных пептидов оставшиеся связи разрываются с использованием составного счёта S(x)=αK_q (x,P)+β " " σ ((I ̂(x)-I^"\*" )/τ_I )+γ " " σ ((K_d^"\*" -K_d^"eff" (x))/τ_K ), где K_q (x,P)=〖|⟨ψ(x)|ψ(P)⟩|〗^2, τ_I и τ_K задают крутизну переходов, а σ — логистическая функция. Это выражение явно показывает, как сходство с известными положительными контролями, смоделированная иммунная сила и предсказанная сила связывания совместно определяют итоговый рейтинг, используемый для определения груза пептидов COLONYVAQ-CRC для каждого пациента.

Обоснование комбинации с mFOLFOX6 или CAPOX и Ниволумабом

Оксалиплатин и фторпиримидины являются стандартными компонентами адъювантной терапии при колоректальном раке III стадии и могут индуцировать иммуногенную гибель клеток, увеличивая высвобождение опухолевых антигенов и сигналов опасности, что, в свою очередь, усиливает активацию дендритных клеток и кросс-презентацию антигена. Ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 недели блокирует PD-1, предотвращая истощение и функциональное подавление индуцированных вакциной и высвобожденных химиотерапией опухоле-специфичных T-клеток. Квантово-классический движок COLONYVAQ-CRC предназначен для максимизации качества мишеней неоантигенов; иммуногенная химиотерапия увеличивает доступность антигена; а блокада PD-1 поддерживает эффекторную функцию T-клеток. Раннее исследование фазы I будет тестировать безопасность и выполнимость этой трёхкомпонентной стратегии в условиях адъювантной MRD и генерировать предварительные данные иммунного и молекулярного ответа.