COLONYVAQ™, 양자-고전적 유도 맞춤형 신항원 백신, MSS 3기 대장암용 (COLONYVAQ™-CRC)

대장암은 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 3기 질환에서는 완치 목적의 수술과 옥살리플라틴 기반 보조 화학요법에도 불구하고 재발이 빈번하게 발생합니다. 면역관문억제제는 불일치 수복 결핍/미세위성불안정성-고 대장암의 결과를 혁신적으로 변화시켰지만, 미세위성안정/pMMR 종양은 일반적으로 낮은 종양 돌연변이 부담과 염증이 적고 면역억제적인 미세환경을 보입니다. 결과적으로, 전통적인 PD-1 차단 단독 요법은 MSS/pMMR 질환에서 최소한의 이점만 제공합니다. 대장암에서의 초기 백신 접근법은 CEA, MUC1, 서바이빈, MAGE 및 다중 TAA 펩타이드 칵테일과 같은 종양 관련 항원에 초점을 맞추었습니다. 이러한 연구들은 펩타이드 및 수지상세포 기반 백신이 항원 특이적 T세포 및 B세포 반응을 유도할 수 있음을 보여주었으나, 객관적 반응은 드물었고 임상적 이점은 미미했으며, TAA가 정상 조직에서 자주 발현되기 때문에 비종양 독성이 우려되었습니다. 비동의성 체세포 돌연변이에 의해 생성된 종양 특이적 신항원은 대조적으로 악성 세포로 제한되며, 중앙 관용을 회피하고, 더 높은 친화도의 T세포 반응을 유도하며, 비종양 독성을 최소화할 수 있습니다. 초기 대장암 및 범암종 신항원 임상시험, SLATE-KRAS와 같은 공유 신항원 프로그램, GRANITE와 같은 완전히 개인화된 바이러스-RNA 플랫폼은 다중 신항원 백신 접종이 가능하고 안전하며 면역원성이 있음을 입증했습니다. 특히 낮은 부담 또는 유지 치료 상황에서 그리고 면역관문억제제와 결합할 때 그렇습니다. 절제된 간세포암종 및 대장암 간전이에서의 보조 신항원 수지상세포 백신 더하기 니볼루맙 임상시험은 최소 잔류 질환(MRD) 상황에서의 개인화된 신항원 백신 접종이 신항원 특이적 T세포 반응을 증강시키고 잠재적으로 무재발 생존율을 개선할 수 있다는 아이디어를 추가로 지지합니다. 옥살리플라틴 기반 요법(mFOLFOX6 또는 CAPOX)은 면역원성 세포사를 유도하여 칼레티쿨린 및 기타 위험 신호를 노출시켜 수지상세포의 섭취 및 종양 항원의 교차 제시를 향상시킬 수 있습니다. 니볼루맙은 PD-1을 차단함으로써 활성화된 T세포의 억제 신호를 해제합니다. 따라서 개인화된 다중 신항원 펩타이드 백신을 면역원성 화학요법 및 PD-1 차단과 결합하는 것은 항원 방출을 증가시키고, 항원 제시를 개선하며, 효과기 기능을 증대시켜, 잠재적으로 면역학적으로 "차가운" MSS 종양을 보다 염증이 많은, "뜨거운" 병변으로 전환시켜 보조 치료 상황에서 지속적인 면역 감시에 적합하게 할 것으로 예상됩니다.

COLONYVAQ-CRC: 양자-고전적, 물리학 인식 신항원 우선순위 지정 대부분의 기존 신항원 파이프라인은 에피토프 순위 지정을 주로 통계적으로 취급합니다. COLONYVAQ-CRC는 물리학 인식, 양자-고전적 AI 계층을 도입하여, Tamavaq에서 적응된, 시퀀싱부터 임상 펩타이드 선택까지의 감사 가능하고 기계적인 체인을 생성합니다. 각 후보 펩타이드-HLA 쌍 p에 대해, 시스템은 통합 특징 표현 Φ(p)를 구성하며, 이는 시퀀스 기반, 생물학적, 양자, 구조적 및 에너지적 증거를 연결합니다: Φ(p)=[e_"CNN" (p), aux(p), z_Q (p), φ_"struct" (p), φ_"dock" (p)]. 용어 e_"CNN" (p)는 대규모 면역펩타이드체 데이터셋에서 훈련된 합성곱 또는 변환기 모델에서 파생된 깊은 시퀀스/HLA 임베딩을 나타냅니다. 보조 블록 aux(p)는 프로테아좀 절단 가능성, TAP 수송 성향, 전사체 풍부도, 클론성 및 가능할 경우 ctDNA/MRD 정보와 같은 항원 처리 및 발현 사전 정보를 컴파일하여 효과적인 항원 원천 강도를 근사화합니다. 양자 기술자 z_Q (p)는 양자 회로 임베딩을 매개변수화하는 저차원 고전적 벡터입니다. 구조적 용어 φ_"struct" (p)는 모델링된 펩타이드-HLA 복합체에서 포켓 점유 및 잔류물-잔류물 접촉을 요약합니다. 마지막으로, φ_"dock" (p)는 포즈 에너지, 분산 및 구조적 다양성을 포함한 도킹 앙상블 통계를 집계합니다.

두 후보 p와 q 사이의 유사성은 복합 양의 준정부호 커널 K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q)에 의해 포착되며, 여기서 음이 아닌 가중치 α,β,γ,δ,ε는 각 양식의 상대적 기여도를 조정합니다. 각 구성 요소 커널은 양의 준정부호가 되도록 구성되었기 때문에, 그들의 음이 아닌 선형 조합은 양의 준정부호를 유지하여 K_"total"이 커널 로지스틱 회귀 또는 관련 방법에서 일관되게 사용될 수 있도록 보장합니다. 결정 함수는 f(p)=∑_(i=1)^M α_i K_"total" (p,p_i)+b로 쓸 수 있으며, 여기서 {p_i }는 훈련 펩타이드이고 α_i,b는 학습된 계수입니다. 면역원성 확률은 그런 다음 I ̂(p)=σ(f(p))로 모델링되며, 여기서 σ(z)=1/(1+e^(-z))는 로지스틱 함수입니다. 양자 측면에서, 각 펩타이드 x는 힐베르트 공간 H(차원 2^n)에서 정규화된 상태 |ψ(x)⟩로 인코딩되며, 이는 참조 상태 |0⟩^(⊗n)에 작용하는 특징 맵 U(z_Q (x),θ)를 통해 구성됩니다: |ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ) |0⟩^(⊗n). 두 펩타이드 상태 간의 중첩은 ⟨ψ(x)|ψ(y)⟩입니다. 양자-기하학적 유사성은 푸비니-슈터디 거리 d_"FS" (x,y)=arccos(|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|)에 의해 정량화되며, 이는 [0°, π/2]에 놓이며, 여기서 d_"FS" =0은 동일한 광선에 해당하고 d_"FS" =π/2는 직교 상태에 해당합니다. 이 거리로부터, 양자 유사성 커널은 K_q (x,y)=|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|^2=cos^2 (d_"FS" (x,y))로 정의됩니다. 이 커널은 상태 |ψ(x)⟩가 |ψ(y)⟩에 투영될 확률로 해석될 수 있습니다. 저시퀀스 동일성 펩타이드가 고차 물리화학적 구조를 공유할 때, 그들은 이 복소 사영 다양체에서 인접한 점으로 매핑되어 고전적 시퀀스 유사성이 낮을 때에도 큰 K_q 값을 생성할 수 있습니다. |ψ(x)⟩의 내부 구조 및 얽힘은 하위 시스템에 대한 축소 밀도 행렬을 형성하여 모니터링됩니다. 하위 시스템 A와 B로의 이분할에 대해, 축소 상태는 ρ_A (x)=Tr_B (|ψ(x)⟩⟨ψ(x)|)입니다. 폰 노이만 엔트로피 S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)log ρ_A (x)]는 A와 B 사이의 얽힘을 정량화합니다. 정규화 항은 목표 범위 내의 엔트로피를 장려하여, 사소한 곱 상태(너무 적은 얽힘)와 수치적으로 불안정하고 잡음이 있는 중간 규모 양자(NISQ) 하드웨어에서 근사하기 어려울 수 있는 과도하게 얽힌 상태를 피합니다.

양자 임베딩의 매개변수 변화에 대한 민감도는 항목 F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ|∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ|ψ⟩⟨ψ|∂_j ψ⟩]를 가진 양자 피셔 정보 행렬 F(θ)로 특징지어지며, 여기서 |∂_i ψ⟩=∂|ψ(θ)⟩/∂θ_i입니다. 매우 작은 고유값을 가진 조건이 나쁜 피셔 행렬은 매개변수 추정치의 큰 분산과 불안정한 커널 값으로 이어질 수 있습니다. 따라서 COLONYVAQ는 tr(F(θ)^(-1))에 비례하는 페널티를 도입하며, 이는 고유값이 0에 접근할 때 발산합니다; 이 항을 최소화하는 것은 최적화를 매개변수 공간의 모든 방향이 데이터에 의해 잘 알려진 매개변수 영역으로 부드럽게 밀어냅니다. 에너지학은 열역학적으로 보정된 방식으로 처리됩니다. 표준 자유 에너지 ΔG_i^⊖를 가진 각 펩타이드-HLA 도킹 포즈 i에 대해, 미시 상태 결합 및 해리 상수는 K_(a,i)=exp(⊖ (ΔG_i^⊖)/RT), K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT)이며, R=1.987×10^(-3) kcal·mol^(-1)·K^(-1) 및 T=310 K이므로 RT≈0.616 kcal·mol^(-1)입니다. 도킹 앙상블은 볼츠만 가중치가 적용된 유효 결합 상수 K_a^"eff" =∑_i w_i exp(⊖-(ΔG_i^⊖)/RT), ∑_i w_i =1로 요약되어 유효 자유 에너지 ΔG_"eff" ^⊖=-RTln K_a^"eff" 및 해당 해리 상수 K_d^"eff" =1/K_a^"eff" 를 생성합니다. 이러한 값들은 실험가들에게 친숙한 단위(ΔG_"eff" ^⊖의 경우 kcal·mol⁻¹, K_d^"eff" 의 경우 nM)로 보고됩니다. 앙상블에서 자유 에너지의 확산이 σ_ΔG이면, K_d의 관련 불확실성은 exp(±σ_ΔG/(RT))로 곱셈적으로 표현될 수 있습니다. 예를 들어, T=310 K에서, ΔG^⊖의 1.2 kcal·mol^(-1) 변화는 K_d를 약 exp(1.2/0.616)≈6.3배 변화시킵니다. 도킹 손실 항 L_"dock" =λ_1 Ē+λ_2 σ_E, 여기서 Ē와 σ_E는 도킹 에너지의 평균 및 표준 편차이며, 경험적으로 강건한 펩타이드-MHC 표시와 관련된 저에너지, 저분산 앙상블을 향해 모델을 편향시킵니다. Φ(p) 및 커널 K_"total" 위에, COLONYVAQ는 보정된 로지스틱 헤드 I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b)를 훈련시키며, 이는 펩타이드 p가 T세포에 의해 인식될 확률로 해석되며, 판별(예: AUC) 및 보정(예: Brier 점수, 예상 보정 오차) 모두에 대해 최적화됩니다. 병행하여, 선형 열역학 헤드는 (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0를 예측하며, 여기서부터 예측된 해리 상수 K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT))가 파생됩니다. 총 손실은 예측, 구조, 도킹 및 양자 피셔 정규화를 단일 목적 함수 L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM" 로 결합하며, L_"QFIM" 은 tr(F(θ)^(-1))에 비례합니다.

후보 펩타이드는 세 개의 게이트 "물리학 + 기하학 + 면역학" 오라클을 통과합니다. 첫째, 양자-기하학적 게이트는 |ψ(x)⟩와 경험적으로 검증된 면역원성 펩타이드의 중심 |ψ(P)⟩ 사이의 푸비니-슈터디 거리가 d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^*를 충족할 것을 요구합니다. 둘째, 열역학적 게이트는 유효 자유 에너지 및 해리 상수가 최소 결합 강도 기준을 충족할 것을 요구합니다, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^* 또는 동등하게 K_d^"eff" (x)≤K_d^*. 셋째, 면역원성 게이트는 보정된 확률이 임계값을 초과할 것을 요구합니다, I ̂(x)≥I^*. 총 후보 수를 N으로 하고, 세 필터를 모두 통과하는 펩타이드를 M개라고 합시다. 추상적인 양자 용어로, 모든 후보에 대한 균일 중첩은 |Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N |j⟩이며, 이는 "표시된" 및 "표시되지 않은" 부분 공간으로 |Ψ_0⟩=sinθ |Ψ_"good" ⟩+cosθ |Ψ_"bad" ⟩로 분해될 수 있으며, 여기서 sin^2 θ=M/N입니다. 그로버 유사 진폭 증폭 연산자 G는 표시된 상태의 위상을 반전시키는 오라클 O와 |Ψ_0⟩에 대한 반사를 수행하는 확산 연산자 D의 곱으로 정의됩니다. r 반복 후, 상태는 |Ψ_r⟩=G^r|Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)|Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)|Ψ_"bad" ⟩가 되며, 표시된 인덱스를 측정할 확률은 P_r=sin^2 ((2r+1)θ)입니다.

θ가 작을 때(좋은 후보가 적음), P_r을 최대화하는 최적 반복 횟수는 약 r_"opt" ≈π/4 √(N/M)이지만, NISQ 체제 및 M의 불확실성 존재 하에서, COLONYVAQ는 소수의 반복(일반적으로 1~3회)을 사용하여 표시된 펩타이드의 가중치를 과회전 없이 신뢰성 있게 증폭시킵니다. 실제로, 이 그로버 스타일 단계는 사용 가능한 하드웨어와 호환되는 방식으로 시뮬레이션되거나 근사화되며, GMP 펩타이드 합성을 간결하고 높은 신뢰도의 하위 집합에 집중시키는 역할을 합니다.

표시된 펩타이드 집합 내에서, 잔여 동점은 복합 점수 S(x)=αK_q (x,P)+β σ ((I ̂(x)-I^*)/τ_I )+γ σ ((K_d^*-K_d^"eff" (x))/τ_K )를 사용하여 해결되며, 여기서 K_q (x,P)=|⟨ψ(x)|ψ(P)⟩|^2, τ_I 및 τ_K는 전이의 급격함을 설정하고, σ는 로지스틱 함수입니다. 이 표현은 알려진 양성 대조군과의 유사성, 모델링된 면역 효능 및 예측된 결합 강도가 각 환자에 대한 COLONYVAQ-CRC 펩타이드 화물을 정의하는 데 사용되는 최종 순위를 공동으로 결정하는 방식을 명시적으로 보여줍니다.

mFOLFOX6 또는 CAPOX 및 니볼루맙과의 결합 근거

옥살리플라틴 및 플루오로피리미딘은 3기 대장암의 보조 치료의 표준 구성 요소이며, 면역원성 세포사를 유도하여 종양 항원 및 위험 신호의 방출을 증가시켜, 이는 차례로 수지상세포 활성화 및 항원 교차 제시를 향상시킵니다. 2주마다 3 mg/kg의 니볼루맙은 PD-1을 차단하여 백신 유도 및 화학요법 방출 종양 특이적 T세포의 고갈 및 기능적 억제를 방지합니다. 양자-고전적 COLONYVAQ-CRC 엔진은 신항원 표적의 품질을 극대화하기 위한 것이며; 면역원성 화학요법은 항원 가용성을 증가시키며; PD-1 차단은 T세포 효과기 기능을 유지합니다. 초기 1상 임상시험은 보조 MRD 상황에서 이 세 가지 구성 요소 전략의 안전성 및 타당성을 테스트하고 예비 면역 및 분자 반응 데이터를 생성할 것입니다.