COLONYVAQ™, egy Kvantum-Klasszikus Útmutatású Személyre Szabott Neoantigén Vakcina MSS Stádiumú III. Vastagbélrákhoz (COLONYVAQ™-CRC)

A vastagbél- és végbélrák a rákhoz kapcsolódó halálozások egyik vezető oka. A III. stádiumú betegségben a visszaesés gyakori a gyógyító szándékú műtét és az adjuváns oxaliplatin-alapú kemoterápia ellenére. Az immunellenőrző pont gátlók átalakították a kimenetelt a mismatch javítás-hiányos / mikroszatellita instabilitás-magas vastagbél- és végbélrákban, de a mikroszatellita-stabilis / pMMR daganatok jellemzően alacsonyabb tumor mutációs terhelést és gyulladásos, immun-szuppresszív mikro-környezetet mutatnak. Ennek eredményeként a hagyományos PD-1 blokád önmagában minimális hasznot jelent az MSS/pMMR betegségben. A korábbi vakcina megközelítések a vastagbél- és végbélrákban a tumor-asszociált antigénekre összpontosítottak, mint például a CEA, MUC1, survivin, MAGE és multi-TAA peptid koktélok. Ezek a tanulmányok kimutatták, hogy a peptid és dendritikus sejt alapú vakcinák indukálhatnak antigén-specifikus T-sejt és B-sejt válaszokat, mégis az objektív válaszok ritkák voltak, a klinikai haszon szerény volt, és az off-tumor toxicitások aggodalomra adtak okot, mert a TAÁ-k gyakran kifejeződnek normális szövetekben. A nem szinonim szomatikus mutációk által generált tumor-specifikus neoantigének ezzel szemben kizárólag a malignus sejtekre korlátozódnak, kikerülik a centrális toleranciát, magasabb affinitású T-sejt válaszokat válthatnak ki, és minimalizálják az off-tumor toxicitást. A korai vastagbél- és végbélrák és pan-rák neoantigén vizsgálatok, valamint a megosztott neoantigén programok, mint a SLATE-KRAS és a teljesen személyre szabott vírus-RNS platformok, mint a GRANITE, kimutatták, hogy a multi-neoantigén vakcináció megvalósítható, biztonságos és immunogén, különösen alacsony terhelésű vagy karbantartási környezetben és checkpoint blokáddal kombinálva. Az adjuváns neoantigén dendritikus sejt vakcina plusz nivolumab vizsgálat a reszekált májsejtes karcinómában és vastagbél- és végbélrák májáttétekben tovább támogatja azt az elképzelést, hogy a személyre szabott neoantigén vakcináció a minimális maradék betegség (MRD) környezetben fokozhatja a neoantigén-specifikus T-sejt válaszokat és potenciálisan javíthatja a visszaesés-mentes túlélést. Az oxaliplatin alapú szerek (mFOLFOX6 vagy CAPOX) indukálhatnak immunogén sejthalált, felfedve kalretikulint és egyéb veszélyjelzőket, amelyek fokozzák a dendritikus sejtek felvételét és a tumorantigének kereszt-prezentációját. A nivolumab, a PD-1 blokkolásával, enyhíti a gátló jelzést az aktivált T-sejteken. Ezért egy személyre szabott multi-neoantigén peptid vakcina kombinálása immunogén kemoterápiával és PD-1 blokáddal várhatóan növeli az antigén felszabadulást, javítja az antigén prezentációt és fokozza az effektor funkciót, potenciálisan immunológiailag "hideg" MSS tumorokat átalakítva jobban gyulladt, "meleg" léziókká, amelyek tartós immunfelügyelethez alkalmassá tehetők az adjuváns környezetben.

COLONYVAQ-CRC: Kvantum-Klasszikus, Fizika-Tudatos Neoantigén Prioritizálás A legtöbb létező neoantigén folyamat főként statisztikaként kezeli az epitóp rangsorolást. A COLONYVAQ-CRC bevezet egy fizika-tudatos, kvantum-klasszikus AI réteget, a Tamavaq-ból adaptálva, hogy egy auditálható, mechanisztikus láncot generáljon a szekvenálástól a klinikai peptid kiválasztásig. Minden jelölt peptid-HLA pár p esetén a rendszer egy egységes jellemző reprezentációt konstruál Φ(p), amely összefűzi szekvencia-alapú, biológiai, kvantum, szerkezeti és energetikai bizonyítékokat: Φ(p)=[e_"CNN" (p),"" aux(p),"" z_Q (p),"" φ_"struct" (p),""φ_"dock" (p)]. Az e_"CNN" (p) kifejezés egy mély szekvencia/HLA beágyazást jelöl, amely konvolúciós vagy transzformátor modellekből származik, nagy immunopeptidom adathalmazokon betanítva. Az aux(p) segédblokk összeállítja az antigén feldolgozási és expressziós priorokat, mint például a proteaszomális hasítás valószínűsége, TAP transzport hajlam, transzkript bőség, klonalitás és, ha rendelkezésre áll, ctDNA/MRD információ, hogy közelítse az effektív antigén forrás erősségét. A z_Q (p) kvantum deskriptor egy alacsony dimenziós klasszikus vektor, amely egy kvantum áramkör beágyazást paraméterez. A φ_"struct" (p) szerkezeti kifejezés összefoglalja a zseb foglaltságot és a maradék-maradék érintkezéseket a modellezett peptid-HLA komplexekben. Végül, φ_"dock" (p) aggregálja a dokkolási együttes statisztikákat, beleértve a póz energiákat, diszperziót és konformációs diverzitást.

Két jelölt p és q közötti hasonlóságot egy összetett pozitív félig definit kernel K_"total" (p,q)=αK_"CNN" (p,q)+βK_"aux" (p,q)+γK_Q (p,q)+δK_"struct" (p,q)+εK_"dock" (p,q) rögzíti, ahol a nem-negatív súlyok α,β,γ,δ,ε beállítják az egyes modalitások relatív hozzájárulását. Mivel minden komponens kernel pozitív félig definitnek van konstruálva, nem-negatív lineáris kombinációjuk pozitív félig definit marad, biztosítva, hogy a K_"total" következetesen használható legyen kernel logisztikus regresszióban vagy kapcsolódó módszerekben. Egy döntési függvény írható fel f(p)=∑_(i=1)^M▒α_i K_"total" (p,p_i)+b, ahol {p_i } tréning peptidek és α_i,b tanult együtthatók. Az immunogenitás valószínűsége ekkor modellezve van I ̂(p)=σ(f(p)), ahol σ(z)=1/(1+e^(-z)) a logisztikus függvény. A kvantum oldalon, minden peptid x egy normalizált állapotként kódolódik |ψ(x)⟩ egy H Hilbert térben, dimenzió 2^n, konstruálva egy U(z_Q (x),θ) jellemző leképezésen keresztül, amely egy referenciaállapotra |0⟩^(⊗n) hat: |ψ(x)⟩=U(z_Q (x),θ) " "|0⟩^(⊗n). Két peptid állapot közötti átfedés ⟨ψ(x)|ψ(y)⟩. A kvantum-geometriai hasonlóságot a Fubini-Study távolság d_"FS" (x,y)=arccos(|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|) számszerűsíti, amely [0°,π/2]-ben fekszik, ahol d_"FS" =0 azonos sugaraknak felel meg és d_"FS" =π/2 ortogonális állapotoknak. Ebből a távolságból, egy kvantum hasonlósági kernel definiálva van K_q (x,y)=〖|⟨ψ(x)|ψ(y)⟩|〗^2=〖cos〗^2 (d_"FS" (x,y)). Ez a kernel értelmezhető annak valószínűségeként, hogy az |ψ(x)⟩ állapot |ψ(y)⟩-re vetül. Amikor alacsony szekvencia-azonosságú peptidek magasabb rendű fizikokémiai szerkezetet osztanak meg, közel eső pontokra képződhetnek ezen a komplex projektív sokaságon, nagy K_q értékeket generálva még akkor is, amikor a klasszikus szekvencia hasonlóság alacsony. Az |ψ(x)⟩ belső szerkezetét és összefonódását alrendszereken redukált sűrűségmátrixok képzésével figyelik. Egy bipartícióra A és B alrendszerekre, a redukált állapot ρ_A (x)=Tr_B (|ψ(x)⟩⟨ψ(x)|). A von Neumann entrópia S_A (x)=-Tr[ρ_A (x)logρ_A (x)] számszerűsíti az összefonódást A és B között. Egy regularizációs kifejezés ösztönzi az entrópiát egy cél tartományon belül, elkerülve a triviális szorzatállapotokat (túl kevés összefonódás) és túlzottan összefonódott állapotokat, amelyek numerikusan instabilak lehetnek és nehezen közelíthetők zajos közepes skálájú kvantum (NISQ) hardveren.

A kvantum beágyazás paraméterváltozásokhoz való érzékenységét a kvantum Fisher információ mátrix F(θ) jellemzi, bejegyzésekkel F_ij (θ)=R[⟨∂_i ψ|∂_j ψ⟩-⟨∂_i ψ|ψ⟩⟨ψ|∂_j ψ⟩], ahol |∂_i ψ⟩=∂|ψ(θ)⟩/∂θ_i. Rosszul kondicionált Fisher mátrixok, nagyon kis sajátértékekkel, nagy varianciákhoz vezethetnek paraméterbecslésekben és instabil kernel értékekben. A COLONYVAQ ezért bevezet egy büntetést arányosan tr(F(θ)^(-1))-vel, amely divergál, amikor a sajátértékek nullához közelítenek; ennek a kifejezésnek minimalizálása az optimalizációt olyan paraméter régiók felé löki, ahol a paraméter tér minden iránya jól informált az adatok által. Az energetika termodinamikailag kalibrált módon kezelt. Minden peptid-HLA dokkolási póz i esetén standard szabad energiával ΔG_i^⊖, a mikroállapot asszociációs és disszociációs konstansok K_(a,i)=exp(° (ΔG_i^⊖)/RT),K_(d,i)=exp((ΔG_i^⊖)/RT), R=1.987×10^(-3) " " kcal⋅mol^(-1)⋅K^(-1) és T=310"" K, úgy, hogy RT≈0.616" " kcal⋅mol^(-1). A dokkolási együttes Boltzmann-súlyozott effektív asszociációs konstansként van összefoglalva K_a^"eff" =∑_i▒w_i exp(°-(ΔG_i^⊖)/RT),∑_i▒w_i =1, effektív szabad energiát adva ΔG_"eff" ^⊖=-RTlnK_a^"eff" és megfelelő disszociációs konstanst K_d^"eff" =1/K_a^"eff" . Ezek az értékek ismerős egységekben vannak jelentve kísérletezők számára (kcal·mol⁻¹ ΔG_"eff" ^⊖-re, nM K_d^"eff" -re). Ha a szabad energiák szórása az együttesben σ_ΔG, akkor a K_d-ben kapcsolódó bizonytalanság multiplikatívan kifejezhető exp(±σ_ΔG/(RT)). Például, T=310"" K-nál, 1.2"" kcal⋅mol^(-1) változás ΔG^⊖-ben megváltoztatja K_d-t körülbelül exp(1.2/0.616)≈6.3 tényezővel. Egy dokkolási veszteség kifejezés L_"dock" =λ_1 Ē+λ_2 σ_E, ahol Ē és σ_E a dokkolási energiák átlaga és szórása, előnyben részesíti a modellt az alacsony energia, alacsony variancia együttesek felé, amelyek empirikusan kapcsolódnak a robusztus peptid-MHC megjelenítéshez. A Φ(p) és a K_"total" kernel tetején, a COLONYVAQ egy kalibrált logisztikus fejet tanít I ̂(p)=σ(w^⊤ Φ(p)+b), amely értelmezve van annak valószínűségeként, hogy a p peptidet T-sejtek felismerik, optimalizálva mind a diszkriminációra (például AUC) mind a kalibrációra (például Brier pontszám, várt kalibrációs hiba). Párhuzamosan, egy lineáris termodinamikai fej előrejelzi (ΔG) ̂^⊖ (p)=η^⊤ Φ(p)+η_0, amiből egy előrejelzett disszociációs konstans K ̂_d (p)=exp((ΔG) ̂^⊖ (p)/(RT)) származtatott. A teljes veszteség összekapcsolja az előrejelzést, szerkezetet, dokkolást és kvantum Fisher regularizációt egyetlen célfüggvénybe L=L_"pred" +L_"struct" +L_"dock" +L_"QFIM", L_"QFIM" arányosan tr(F(θ)^(-1))-vel.

Jelölt peptidek áthaladnak egy három kapu "fizika + geometria + immunológia" orákulumon. Először, egy kvantum-geometriai kapu megköveteli, hogy a |ψ(x)⟩ és empirikusan validált immunogén peptidek centroidja |ψ(P)⟩ közötti Fubini-Study távolság teljesítse d_"FS" (ψ(x),ψ(P))≤d^"*". Másodszor, egy termodinamikai kapu megköveteli, hogy az effektív szabad energia és disszociációs konstans teljesítse minimális kötési erősség kritériumokat, ΔG_"eff" ^⊖ (x)≤ΔG^"*" vagy ekvivalensen K_d^"eff" (x)≤K_d^"*". Harmadszor, egy immunogenitás kapu megköveteli, hogy a kalibrált valószínűség meghaladjon egy küszöböt, I ̂(x)≥I^"*". Legyen a jelöltek teljes száma N, M peptiddel, amelyek mindhárom szűrőn áthaladnak. Absztrakt kvantum értelemben, egy uniform szuperpozíció minden jelölt felett |Ψ_0⟩=1/√N ∑_(j=1)^N▒〖|j⟩〗, amely felbontható "megjelölt" és "nem megjelölt" altérre |Ψ_0⟩=sinθ " "|Ψ_"good" ⟩+cosθ " "|Ψ_"bad" ⟩, ahol 〖sin〗^2 θ=M/N. Egy Grover-szerű amplitúdó erősítő operátor G definiálva van, mint egy O orákulum szorzata, amely megfordítja a megjelölt állapotok fázisát és egy D diffúziós operátor, amely |Ψ_0⟩-ra tükröződik. r iteráció után, az állapot válik |Ψ_r⟩=G^r|Ψ_0⟩=sin((2r+1)θ)|Ψ_"good" ⟩+cos((2r+1)θ)|Ψ_"bad" ⟩, és egy megjelölt index mérésének valószínűsége P_r=〖sin〗^2 ((2r+1)θ).

Amikor θ kicsi (kevés jó jelölt), az optimális iterációk száma, amely maximalizálja P_r, megközelítőleg r_"opt" ≈π/4 √(N/M), de a NISQ rezsimben és M bizonytalansága jelenlétében, a COLONYVAQ kis számú iterációt használ (általában egy-három) a megjelölt peptidek súlyának megbízhatóan erősítésére túlforgatás nélkül. Gyakorlatban, ez a Grover-stílusú lépés szimulálva vagy közelítve van, kompatibilisen a rendelkezésre álló hardverrel, és szolgál arra, hogy a GMP peptid szintézist egy kompakt, magas megbízhatóságú részhalmazra fókuszálja.

A megjelölt peptidek halmazán belül, maradék döntetlenek felbontása egy összetett pontszám S(x)=αK_q (x,P)+β " " σ" " ((I ̂(x)-I^"*")/τ_I )+γ " " σ" " ((K_d^"*"-K_d^"eff" (x))/τ_K ), ahol K_q (x,P)=〖|⟨ψ(x)|ψ(P)⟩|〗^2, τ_I és τ_K beállítják az átmenetek meredekségét, és σ a logisztikus függvény. Ez a kifejezés explicité teszi, hogy a hasonlóság ismert pozitív kontrollokhoz, modellezett immun potenciája és előrejelzett kötési erősség együttesen határozzák meg a végső rangsort, amely a COLONYVAQ-CRC peptid rakományt definiálja minden beteg számára.

Indokolás mFOLFOX6 vagy CAPOX és Nivolumab Kombinációjához

Az oxaliplatin és fluoropirimidinek standard komponensei az adjuváns terápiának a III. stádiumú vastagbél- és végbélrákban, és indukálhatnak immunogén sejthalált, növelve a tumorantigének és veszélyjelzők felszabadulását, ami viszont fokozza a dendritikus sejtek aktivációját és antigén kereszt-prezentációját. A nivolumab 3 mg/kg két hetente blokkolja a PD-1-et, megakadályozva a kimerülést és funkcionális szuppressziót a vakcina által indukált és kemoterápia által felszabadított tumor-specifikus T-sejteken. A kvantum-klasszikus COLONYVAQ-CRC motor célja, hogy maximalizálja a neoantigén célok minőségét; az immunogén kemoterápia növeli az antigén elérhetőséget; és a PD-1 blokád fenntartja a T-sejt effektor funkciót. A korai fázis I vizsgálat teszteli ennek a három komponensű stratégia biztonságosságát és megvalósíthatóságát az adjuváns MRD környezetben és előzetes immun és molekuláris válasz adatokat generál.