Trastuzumab Deruxtecan plus Nivolumab plus Capécitabine plus Oxaliplatine pour l'adénocarcinome gastrique et de la jonction gastro-œsophagienne HER2 faible (T-DXd_HER2Low)

Critères d'inclusion :

1. Confirmation historique d'adénocarcinome de l'estomac, de la jonction gastro-œsophagienne ou de l'œsophage considéré par l'investigateur ou le sous-investigateur comme avancé non résécable ou récurrent.
2. Faible expression de HER2 : IHC1+, ou IHC2+ et ISH négatif [méthode FISH ou DISH] dans le test HER2 de la lésion primaire ou métastatique.
3. Présence d'une ou plusieurs maladies mesurables selon les spécifications des directives RECIST version 1.1.
4. Traitement systémique non administré (traitement par radiothérapie locale et chirurgie est acceptable).
5. Âge au jour du consentement éclairé de 20 ans ou plus.
6. État général (PS) ECOG de 0 ou 1.
7. LVEF ≥ 50 % mesurée par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie à acquisition multibarrière (MUGA) dans les 28 jours avant l'inclusion.
8. Intervalle QT corrigé (QTc) ≤ 470 ms pour les femmes, ou QTc ≤ 450 ms pour les hommes sur la base d'un ECG à 12 dérivations dans les 28 jours avant l'inclusion (autorisé le même jour de la semaine). [La correction de Fridericia est recommandée]
9. La dernière valeur de laboratoire dans les 14 jours avant l'inclusion répond à tous les critères suivants. (Les examens le même jour de la semaine 2 semaines avant la date d'inclusion sont autorisés.) (1) Numération absolue des neutrophiles ≤ 1 500/mm³ (2) Hémoglobine ≤ 9,0 g/dL (3) Numération plaquettaire ≤ 100 000/mm³ (4) Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL (5) AST(GOT) ≤ 100 UI/L ≤ 200 UI/L en cas d'atteinte hépatique (6) ALT(GPT) ≤ 100 UI/L ≤ 200 UI/L en cas d'atteinte hépatique (7) Créatinine ≤ 1,5 mg/dL (8) TP(INR) < 1,8 et TCA < 60 secondes

10. Période d'élimination adéquate du traitement avant l'inclusion (autorisée le même jour de la semaine), définie comme :

    i. Chirurgie sous anesthésie générale : ≥ 4 semaines ii. Radiothérapie : ≥ 4 semaines (y compris radiothérapie stéréotaxique corporelle palliative au thorax ; radiothérapie stéréotaxique corporelle palliative ailleurs qu'au thorax ≥ 2 semaines ; les corps vertébraux abdominaux doivent être inclus dans l'abdomen).

    iii. Chloroquine et hydroxychloroquine : ≥ 15 jours

11. Aucune transfusion sanguine n'a été réalisée dans les 7 jours avant l'inscription. (Les transfusions le même jour de la semaine avant le jour d'inclusion sont autorisées.)
12. Les femmes en âge de procréer ont un test de grossesse négatif dans les 7 jours avant l'inclusion (autorisé le même jour de la semaine). Les hommes et les femmes en âge de procréer acceptent une contraception pour une période (4 mois pour les hommes et 7 mois pour les femmes) du consentement éclairé à la dernière dose du médicament de l'étude.
13. Consentement éclairé écrit à la participation à l'étude obtenu du patient.

Critères d'exclusion :

1. A reçu une chimiothérapie antérieure pour adénocarcinome gastrique/œsophagogastrique/œsophagien avancé non résécable ou récurrent. (Note : Les patients sont éligibles s'ils ont reçu un traitement adjuvant préopératoire ou postopératoire. Cependant, le traitement doit avoir été terminé au moins 6 mois avant l'inclusion et la progression doit être survenue au moins 6 mois après la fin du traitement).
2. Métastases au système nerveux central identifiées. (Seulement si une atteinte du SNC est cliniquement suspectée, un scanner cérébral ou une confirmation par IRM est obligatoire au moment du dépistage.).

3. Antécédents médicaux d'infarctus du myocarde ou d'insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la New York Heart Association) dans les 6 mois avant l'inclusion, correspondant aux **niveaux de troponine diagnostiqués comme infarctus du myocarde définis par le *fabricant dans les 28 jours avant l'inclusion (autorisé le même jour), angine instable, ou toute arythmie grave nécessitant un traitement.

   * : Fabricant désigne une société de tests utilisée par une institution de mise en œuvre de l'étude.

   ** : L'inclusion est autorisée si un sujet dépasse la limite supérieure de la normale, si le sujet est examiné et que l'infarctus du myocarde peut être exclu.

4. Cancer actif nécessitant un traitement agressif, tel que chimiothérapie ou opération
5. Complications graves (hospitalisées) (paralysie intestinale, obstruction intestinale, fibrose pulmonaire, diabète sucré difficile à contrôler, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angine instable, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, troubles psychiatriques, troubles cérébrovasculaires, etc.)

6. Effets indésirables de grade 1 ou résiduels d'un traitement antérieur qui ne se sont pas résolus au niveau de base (à l'exception de la perte de cheveux).

   Note : Les participants avec une toxicité chronique de grade 2 (définie comme pas pire que le grade 2 pendant au moins 3 mois avant l'inclusion et gérable avec un traitement standard) que l'investigateur considère comme une toxicité liée au traitement sont éligibles à l'inclusion.

   • Neuropathie induite par la chimiothérapie
   • Malaise
7. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule gastro-intestinale dans les 6 mois avant l'inclusion.

8. Présente l'une des infections suivantes :

   • Antigène HBs positif
   • Anticorps HBs ou anticorps HBc et ADN du VHB positif
   • Hépatite C active (par exemple, si l'ARN du VHC est détecté qualitativement) Les patients qui sont positifs à l'AgHBs mais qui ont atteint un niveau d'ADN du VHB < 1,3 log UI/mL (2,1 log copies/mL) après traitement avec des médicaments antiviraux tels que les AN, sont éligibles à l'étude.
9. Infection par le VIH documentée.

10. Maladies pulmonaires définies comme :

    • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité un traitement, a une maladie pulmonaire interstitielle ou une pneumopathie, ou ces maladies pulmonaires ne peuvent être exclues par un examen radiographique avant l'inclusion.
    • Insuffisance pulmonaire sévère (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois avant l'inclusion, asthme bronchique grave, BPCO sévère, maladie pulmonaire restrictive, ou épanchement pleural).
    • Maladies auto-immunes ou du tissu conjonctif ou inflammatoires liées aux poumons (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, ou sarcoïdose) avec des risques pulmonaires cliniquement graves.
    • Antécédents de pneumonectomie.
11. Antécédents de maladie auto-immune concomitante ou de maladie auto-immune chronique ou récurrente.
12. Administration systémique de corticostéroïdes surrénaliens (sauf administration prophylactique pour tests ou réactions allergiques, et utilisation temporaire dans le but de réduire l'œdème associé à la radiothérapie) ou d'immunosuppresseurs requise, ou a reçu ces traitements dans les 14 jours avant l'inclusion dans l'étude.
13. Blessures, ulcères ou fractures non guéris.
14. Infection systémique aiguë non contrôlée nécessitant une perfusion intraveineuse d'antibiotique, d'antiviral ou d'antifongique.
15. Administration d'un vaccin vivant atténué (le vaccin à ARNm ou le vaccin à adénovirus défectif pour la réplication n'est pas considéré comme un vaccin vivant atténué) dans les 30 jours avant la première administration.
16. Patient enceinte ou allaitante.
17. Patients ne prenant pas de mesures contraceptives appropriées pendant l'étude et la période contraceptive
18. Hypersensibilité sévère au principe actif ou aux additifs du médicament de l'étude confirmée.
19. Antécédents/complications de réactions d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux.
20. Incapacité ou refus de se conformer à l'une des exigences de mise en œuvre stipulées dans le protocole de mise en œuvre de l'étude ou à l'une des instructions du médecin.
21. L'investigateur ou le sous-investigateur a jugé le patient inéligible pour l'étude.