Trastuzumab Deruxtecan mais Nivolumab mais Capecitabina mais Oxaliplatina para Adenocarcinoma Gástrico e da Junção Gastroesofágica HER2 Baixo (T-DXd_HER2Low)

Critérios de Inclusão:

1. Confirmação histórica de adenocarcinoma do estômago, junção gastroesofágica ou esófago considerada pelo investigador ou subinvestigador como avançado irressecável ou recidivante.
2. Expressão baixa de HER2: IHC1+, ou IHC2+ e ISH negativo [método FISH ou DISH] no teste HER2 da lesão primária ou metastática.
3. Presença de uma ou mais doenças mensuráveis conforme especificado nas Diretrizes RECIST versão 1.1.
4. Tratamento sistémico não realizado (radioterapia local e tratamento cirúrgico são aceitáveis).
5. Idade na data do consentimento informado de 20 anos ou mais.
6. Estado de Performance (PS) ECOG de 0 ou 1.
7. LVEF >= 50% por ecocardiograma (ECHO) ou cintigrafia de aquisição multigate (MUGA) dentro de 28 dias antes do recrutamento.
8. Intervalo QT corrigido (QTc) =< 470 ms em mulheres, ou QTc =< 450 ms em homens com base num ECG de 12 derivações no rastreio dentro de 28 dias antes do recrutamento (permitido no mesmo dia da semana). [É recomendada a correção de Fridericia]
9. O valor laboratorial mais recente dentro de 14 dias antes do recrutamento cumpre todos os seguintes. (Exames no mesmo dia da semana 2 semanas antes da data de recrutamento são permitidos.) (1)Contagem absoluta de neutrófilos =< 1.500/mm3 (2)Hemoglobina =< 9,0 g/dL (3)Contagem de plaquetas =< 100.000/mm3 (4)Bilirrubina total =< 1,5 mg/dL (5)AST(GOT) =< 100 UI/L =< 200 UI/L na presença de envolvimento hepático (6)ALT(GPT) =< 100 UI/L =< 200 UI/L na presença de envolvimento hepático (7)Creatinina =< 1,5 mg/dL (8)PT(INR) < 1,8 e aPTT < 60 segundos

10. Período de washout adequado antes do recrutamento (permitido no mesmo dia da semana), definido como:

    i. Cirurgia com anestesia geral: >= 4 semanas ii. Radioterapia: >= 4 semanas (incluindo radioterapia corporal estereotáxica paliativa ao tórax; radioterapia corporal estereotáxica paliativa a outras áreas que não o tórax >= 2 semanas; corpos vertebrais abdominais devem ser incluídos no abdómen).

    iii. Cloroquina e hidroxicloroquina: >= 15 dias

11. Nenhuma transfusão de sangue foi realizada dentro de 7 dias antes do registo. (Transfusões no mesmo dia da semana anterior ao dia do recrutamento são permitidas.)
12. Mulheres com potencial de engravidar têm um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do recrutamento (permitido no mesmo dia da semana). Homens e mulheres com potencial de engravidar concordam com contraceção por um período (4 meses para homens e 7 meses para mulheres) desde o consentimento informado até à última dose do fármaco do estudo.
13. Consentimento informado escrito de participação no estudo obtido do paciente.

Critérios de Exclusão:

1. Quimioterapia prévia para adenocarcinoma gástrico/junção esofagogástrica/esofágico avançado irressecável ou recidivante. (Nota: Pacientes são elegíveis se receberam terapia adjuvante pré-operatória ou pós-operatória. No entanto, o tratamento deve ter sido concluído pelo menos 6 meses antes do recrutamento e a progressão deve ter ocorrido pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento).
2. Metástases para o sistema nervoso central foram identificadas. (Somente se o envolvimento do SNC for clinicamente suspeito, é obrigatória confirmação por TAC cerebral ou RM no momento do rastreio.).

3. Historial médico de enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva (Classes II-IV da New York Heart Association) dentro de 6 meses antes do recrutamento, correspondendo aos **níveis de troponina diagnosticados como enfarte do miocárdio conforme definido pelo *fabricante dentro de 28 dias antes do recrutamento (permitido no mesmo dia), angina instável, ou qualquer arritmia grave que requeira tratamento.

   *: Fabricante refere-se a uma empresa de testes utilizada por uma instituição de implementação do estudo.

   **: O recrutamento é permitido se um sujeito exceder o ULN, se o sujeito for examinado e o enfarte do miocárdio puder ser excluído.

4. Cancro ativo que requeira tratamento agressivo, como quimioterapia ou operação
5. Complicações graves (hospitalizadas) (paralisia intestinal, obstrução intestinal, fibrose pulmonar, diabetes mellitus de difícil controlo, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, angina instável, insuficiência renal, insuficiência hepática, perturbações psiquiátricas, perturbações cerebrovasculares, etc.)

6. Efeitos adversos grau 1 ou residuais de terapia prévia que não tenham resolvido para a linha de base (excluindo queda de cabelo).

   Nota: Participantes com toxicidade crónica Grau2 (Definida como não pior que Grau 2 durante pelo menos 3 meses antes do recrutamento e manejável com terapia padrão) que são considerados pelo investigador como tendo toxicidade relacionada com o tratamento são elegíveis para recrutamento.

   • Neuropatia Induzida por Quimioterapia
   • Mal-estar
7. Historial de perfuração gastrointestinal e/ou fístula gastrointestinal dentro de 6 meses antes do recrutamento.

8. Tem qualquer das seguintes infeções:

   • Antigénio HBs positivo
   • Anticorpo HBs ou anticorpo HBc e ADN-VHB positivo
   • Hepatite C ativa (por exemplo, se ARN do VHC for detetado qualitativamente) Pacientes que são HBsAg positivos mas que atingiram nível de ADN do VHB < 1,3 log UI/mL (2,1 log cópias/mL) após tratamento com fármacos antivirais como NAs, são elegíveis para o estudo.
9. Infeção por VIH documentada.

10. Doenças pulmonares são definidas como:

    • Historial de doença pulmonar intersticial não infeciosa ou pneumonite que requeira tratamento, tem doença pulmonar intersticial ou pneumonite, ou estas doenças pulmonares não podem ser excluídas por exame radiográfico antes do recrutamento.
    • Comprometimento pulmonar grave (por exemplo, embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do recrutamento, asma brônquica grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, ou derrame pleural).
    • Doenças autoimunes ou do tecido conjuntivo ou inflamatórias relacionadas com o pulmão (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, ou sarcoidose) com riscos pulmonares clinicamente graves.
    • Historial de pneumectomia.
11. Historial de doença autoimune concomitante ou doença autoimune crónica ou recidivante.
12. Administração de hormonas adrenocorticais sistémicas (exceto administração profilática para testes ou reações alérgicas, e uso temporário com o objetivo de reduzir edema associado à radioterapia) ou imunossupressores é necessária, ou recebeu estes tratamentos dentro de 14 dias antes do recrutamento no estudo.
13. Feridas, úlceras, ou fraturas não cicatrizadas.
14. Se tiver infeção sistémica aguda não controlada que requeira fármaco antibiótico, antiviral, ou antifúngico por infusão intravenosa.
15. Se recebeu uma vacina atenuada viva (vacina de ARNm ou vacina de adenovírus com defeito de replicação não é considerada vacina atenuada viva) dentro de 30 dias antes da administração inicial.
16. Se os pacientes são uma paciente grávida ou a amamentar.
17. Pacientes que não tomam medidas contracetivas apropriadas durante o estudo e período contracetivo
18. Hipersensibilidade grave ao ingrediente ativo ou aditivo do fármaco do estudo foi confirmada.
19. Historial/complicações de reações de hipersensibilidade grave a outros anticorpos monoclonais.
20. Relutante ou incapaz de cumprir qualquer das matérias de implementação estipuladas no protocolo de implementação do estudo ou qualquer das instruções do médico.
21. O investigador ou subinvestigador considerou-o inelegível para o estudo.