Trastuzumab Deruxtecan più Nivolumab più Capecitabina più Oxaliplatino per Adenocarcinoma Gastrico e della Giunzione Gastroesofagea con Bassa Espressione di HER2 (T-DXd_HER2Low)

Criteri di inclusione:

1. La conferma storica di adenocarcinoma gastrico, della giunzione gastroesofagea o dell'esofago è considerata dal ricercatore o subricercatore come avanzata non resecabile o recidivante.
2. Espressione bassa di HER2: IHC1+ o IHC2+ e ISH negativo [metodo FISH o DISH] nel test HER2 della lesione primaria o metastatica.
3. Avere una o più malattie misurabili come specificato nelle Linee guida RECIST versione 1.1.
4. Il trattamento sistemico non è stato effettuato (sono accettabili radioterapia locale e trattamento chirurgico).
5. L'età alla data del consenso informato è di 20 anni o superiore.
6. Stato di performance ECOG (PS) di 0 o 1.
7. LVEF >= 50% misurata mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione multigated acquisition (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
8. Intervallo QT corretto (QTc) =< 470 ms nelle femmine, o QTc =< 450 ms nei maschi basato su uno screening ECG a 12 derivazioni entro 28 giorni prima dell'arruolamento (consentito nello stesso giorno della settimana). [Si raccomanda la correzione di Fridericia]
9. L'ultimo valore di laboratorio entro 14 giorni prima dell'arruolamento soddisfa tutti i seguenti criteri. (Sono consentiti esami nello stesso giorno della settimana 2 settimane prima della data di arruolamento.) (1) Conta assoluta dei neutrofili =< 1.500/mm³ (2) Emoglobina =< 9,0 g/dL (3) Conta piastrinica =< 100.000/mm³ (4) Bilirubina totale =< 1,5 mg/dL (5) AST(GOT) =< 100 UI/L =< 200 UI/L in caso di coinvolgimento epatico (6) ALT(GPT) =< 100 UI/L =< 200 UI/L in caso di coinvolgimento epatico (7) Creatinina =< 1,5 mg/dL (8) PT(INR) < 1,8 e aPTT < 60 secondi

10. Presenta un adeguato periodo di washout del trattamento prima dell'arruolamento (consentito nello stesso giorno della settimana), definito come:

    i. Chirurgia con anestesia generale: >= 4 settimane ii. Radioterapia: >= 4 settimane (inclusa radioterapia stereotassica corporea palliativa al torace; radioterapia stereotassica corporea palliativa ad altre aree diverse dal torace >= 2 settimane; i corpi vertebrali addominali devono essere inclusi nell'addome).

    iii. Clorochina e idrossiclorochina: >= 15 giorni

11. Non è stata eseguita trasfusione di sangue entro 7 giorni prima della registrazione. (Sono consentite trasfusioni nello stesso giorno della settimana prima del giorno dell'arruolamento.)
12. Donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento (consentito nello stesso giorno della settimana). Maschi e donne in età fertile accettano di utilizzare contraccettivi per un periodo (4 mesi per i maschi e 7 mesi per le donne) dal consenso informato all'ultima dose del farmaco in studio.
13. È stato ottenuto il consenso informato scritto del paziente per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto precedente chemioterapia per adenocarcinoma gastrico/della giunzione esofagogastrica/esofageo avanzato non resecabile o recidivante. (Nota: I pazienti sono idonei se hanno ricevuto precedente terapia adiuvante preoperatoria o postoperatoria. Tuttavia, il trattamento deve essere stato completato almeno 6 mesi prima dell'arruolamento e la progressione deve essere avvenuta almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento).
2. Sono state identificate metastasi al sistema nervoso centrale. (Solo se si sospetta clinicamente un coinvolgimento del SNC, è obbligatoria la conferma mediante TC cerebrale o risonanza magnetica al momento dello screening.).

3. Ha una storia medica di infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia (Classi II-IV della New York Heart Association) entro 6 mesi prima dell'arruolamento, corrispondente ai **livelli di troponina diagnosticati come infarto miocardico come definito dal *produttore entro 28 giorni prima dell'arruolamento (consentito nello stesso giorno), angina instabile o qualsiasi aritmia grave che richiede trattamento.

   *: Produttore si riferisce a una società di test utilizzata da un'istituzione di implementazione dello studio.

   **: L'arruolamento è consentito se un soggetto supera il limite superiore del normale, se il soggetto viene esaminato e l'infarto miocardico può essere escluso.

4. Tumore attivo che richiede trattamento aggressivo, come chemioterapia o intervento chirurgico
5. Ha gravi complicanze (ospedalizzate) (paralisi intestinale, ostruzione intestinale, fibrosi polmonare, diabete mellito difficile da controllare, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, angina instabile, insufficienza renale, insufficienza epatica, disturbi psichiatrici, disturbi cerebrovascolari, ecc.)

6. Effetti avversi di grado 1 o residui della terapia precedente che non si sono risolti al livello basale (esclusa la perdita di capelli).

   Nota: I partecipanti con tossicità cronica di grado 2 (definita come non peggiore del grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestibile con terapia standard) che sono considerati dal ricercatore come tossicità correlata al trattamento sono idonei per l'arruolamento.

   • Neuropatia indotta da chemioterapia
   • Malessere
7. Ha una storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

8. Ha una delle seguenti infezioni:

   • Antigene HBs positivo
   • Anticorpo HBs o anticorpo HBc e HBV-DNA positivo
   • Epatite C attiva (ad esempio, se viene rilevato qualitativamente RNA dell'HCV) I pazienti che sono HBsAg positivi ma che hanno raggiunto un livello di HBV DNA < 1,3 log UI/mL (2,1 log copie/mL) dopo trattamento con farmaci antivirali come NAs, sono idonei per lo studio.
9. È stata documentata infezione da HIV.

10. Le malattie polmonari sono definite come:

    • Ha una storia di malattia polmonare interstiziale non infettiva o polmonite che ha richiesto trattamento, ha malattia polmonare interstiziale o polmonite, o queste malattie polmonari non possono essere escluse mediante esame radiografico prima dell'arruolamento.
    • Compromissione polmonare grave (ad esempio, embolia polmonare entro 3 mesi prima dell'arruolamento, asma bronchiale grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva o versamento pleurico).
    • Malattie autoimmuni o del tessuto connettivo o infiammatorie polmonari (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren o sarcoidosi) con rischi polmonari clinicamente gravi.
    • Ha una storia di pneumonectomia.
11. Ha una storia di malattia autoimmune concomitante o malattia autoimmune cronica o ricorrente.
12. È richiesta la somministrazione di ormoni surrenocorticali sistemici (tranne la somministrazione profilattica per test o reazioni allergiche, e l'uso temporaneo allo scopo di ridurre l'edema associato alla radioterapia) o immunosoppressori, o ha ricevuto questi trattamenti entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
13. Ha ferite, ulcere o fratture non guarite.
14. Se si ha un'infezione sistemica acuta non controllata che richiede somministrazione endovenosa di antibiotici, antivirali o farmaci antifungini.
15. Se si è ricevuto un vaccino vivo attenuato (il vaccino mRNA o il vaccino adenovirale con difetto di replicazione non è considerato vaccino vivo attenuato) entro 30 giorni prima della somministrazione iniziale.
16. Se i pazienti sono in gravidanza o allattamento.
17. Pazienti che non adottano misure contraccettive appropriate durante lo studio e il periodo contraccettivo
18. È stata confermata grave ipersensibilità al principio attivo o agli additivi del farmaco in studio.
19. Ha una storia/complicanze di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
20. Non disposto o incapace di rispettare qualsiasi delle questioni di implementazione stabilite nel protocollo di implementazione dello studio o qualsiasi delle istruzioni del medico.
21. Il ricercatore o subricercatore lo ha considerato non idoneo per lo studio.