- ICH GCP
- USA klinikai vizsgálatok nyilvántartása
- Klinikai vizsgálat NCT04353076
Fiziológiai reakciók fiatal és idősebb felnőtteknél hosszan tartó szimulált hőhullám alatt (HW1)
A fiziológiai tolerancia határainak megértése és kezelése a hőérzékeny kanadaiaknál pihenés és testmozgás közben
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
CÉLKITŰZÉSEK 1. Beavatkozás: Értékelje az életkor hatását a teljes test hőtárolására, a test maghőmérsékletére, valamint a kardiovaszkuláris megerőltetés és az akut gyulladás kialakulására a szimulált hőhullámoknak való nappali (9 órás) kitettség során.
2. beavatkozás: Határozza meg, hogy a szélsőséges hőhatást követő rövid ideig tartó (2 órás) légkondicionált környezetnek való kitettség tartósan csökkenti-e az idősebb felnőttek fiziológiás igénybevételét a hőségbe való visszatérés után.
Hipotézisek 1. beavatkozás: Az idősebb felnőttek nagyobb hőtárolást fognak tapasztalni a 9 órás szimulált hőhullám alatt, mint a fiatalabb résztvevők. Következésképpen a test maghőmérséklete magasabb lesz az idősebb felnőtteknél, és a csoportok közötti különbségek fokozódnak az expozíció előrehaladtával. Megvizsgáljuk azt a másodlagos hipotézist is, miszerint a testhőmérséklet különbségei a kardiovaszkuláris változók nagyobb változásaival és az akut keringési és intracelluláris gyulladásokkal párhuzamba állnak az idősebb felnőtteknél.
2. beavatkozás: A testhőtárolás fokozódik a hűtőközpont beavatkozásának kitett idősebb felnőtteknél, miután visszatérnek a hőségbe (5-6 óra), összehasonlítva az 1. beavatkozásból származó idősebb felnőttekkel, akik melegben maradtak. Következésképpen a test maghőmérséklete összehasonlítható (statisztikailag egyenértékű) lesz a csoportok között az expozíció végére.
Módszerek Résztvevők Összesen 20 fiatal (életkor: 18-31 év) és 40 idősebb (életkor: 64-80 év) felnőttet vesznek fel a javasolt projektbe, a férfiak és nők megközelítőleg egyenletes eloszlásával minden beavatkozási ágban. Fiatal (n = 20) és idősebb (n = 20) felnőttek teljesítik az 1. beavatkozást, az idősebb felnőttek külön csoportja (n = 20) pedig a 2. beavatkozást. A résztvevők homogének lesznek az antropomorf jellemzők, valamint a szokásos fizikai aktivitási szint tekintetében. szabványosított kérdőívekkel ellenőrizték.
Kísérleti tervezés Vizsgálat előtti utasítások Minden résztvevőt arra kérünk, hogy minden előzetes és kísérleti ülés előtt 24 órával kerülje a megerőltető fizikai aktivitást és az alkoholt, és fogyasszon egy könnyű ételt 2 órával az egyes foglalkozások kezdete előtt. A megfelelő hidratálás érdekében a résztvevőket arra is kérik, hogy minden edzés előtti este és reggel legalább 500 ml vizet igyanak meg. A megfelelő folyadékbevitelt a laboratóriumba érkezéskor ellenőrzik (a vizelet fajsúlya <1,025). Az összes foglalkozáson a résztvevők sportos rövidnadrágot (és női sportfelsőt) viselnek.
Előzetes szűrés Minden résztvevőnek el kell végeznie egy előzetes értékelést legalább 7 nappal az első kísérleti munkamenet előtt. Ezen a foglalkozáson megismerkednek az összes eljárással és mérési technikával, és kitöltik a Get Active Questionnaire (GAQ) és az American Heart Association részvételi szűrővizsgálati kérdőívét, hogy felmérjék részvételi jogosultságukat. A GAQ-t a szokásos aktivitási szintek felmérésére is használják majd a Kohl fizikai aktivitás kérdőívével együtt. A résztvevők szóbeli és írásbeli tájékoztatáson alapuló hozzájárulásukat is megadják. A testmagasságot és a tömeget egy orvosi stadiométeren és egy nagy teljesítményű mérlegterminálon keresztül határozzák meg, és ezekből a mérésekből számítják ki a testfelületet.
Kísérleti protokoll (1. beavatkozás) Minden munkamenet 07:00-09:00 órakor kezdődik. A laboratóriumba érkezéskor a résztvevő vizeletmintát ad a vizelet fajsúlyának meghatározásához, majd a meztelen testtömeg mérésére kerül sor. A résztvevők ezután egy hőmérsékletszondát helyeznek be a végbél hőmérsékletének folyamatos mérésére. Ezt követően a résztvevőket a bőrhőmérséklet mérésére és az 5 elvezetéses echokardiogramra szerelik fel. A kiindulási kardiovaszkuláris paramétereket egy rövid (körülbelül 45 perces) kardiovaszkuláris tesztelemen keresztül értékeljük ki, az alábbiak szerint. A jobb középső ujjnál mért artériás nyomáshullámformákból rekonstruált brachialis artériás szisztolés és diasztolés nyomás (volume clamp technika) és 5 elvezetéses echocardiogram felvételek gyűjtése 10 percig történik, miközben a résztvevő csendesen pihen (spontán légzés). Közvetlenül ezután az artériás szisztolés és diasztolés nyomást három párhuzamosban, manuális auszkultációval mérik (a mérések között ~30 másodperc), majd automata vénás elzáródás pletizmográfiával mérik az alkar és a vádli véráramlását a test jobb oldalán. A teszt akkumulátor teljes időtartama alatt a résztvevő mindkét lábával a padlón ül, kivéve a végtagok véráramlásának mérését, ahol a műszeres végtagok fel vannak emelve, hogy megkönnyítsék a vénás elvezetést. Végül vénás vérmintát és testtömegmérést vesznek.
A résztvevők ezután átkerülnek a 40°C-ra és ~10-15%-os páratartalomra szabályozott, teljes testre kiterjedő közvetlen kaloriméterkamrába. Ezeket a körülményeket a hőhullámok során tapasztalt csúcshőmérséklet szimulálására választották, és hasonlóak a legutóbbi hőhullámok csúcskörülményeihez Észak-Amerikában 2018-ban (Ottawa, Ontario; 34°C és 58%, hőindex: 41°C) és Európában 2003-ban (Párizsban). , Franciaország; 38°C és 25%, hőindex: 38°C). A résztvevő 3 órát (1-3 óra) csendben pihen a kaloriméterkamrában, miközben a teljes test hőtermelését és hőcseréjét folyamatosan mérik. A 3 óra lejártakor a résztvevő kilép a kaloriméterből, és ismét elvégzik a rövid szív- és érrendszeri teszt akkumulátort, majd testtömegmérést. 4-6 órát pihenéssel töltjük a hőségben a kaloriméter melletti termikus kamrában. Ez idő alatt a résztvevők egy könnyű, saját kínálatú, alacsony víztartalmú ebédet fogyaszthatnak. A csapvíz ad libitum a termikus kamrában elhelyezett önkiszolgáló szigetelt vízhűtőn keresztül történik. Ezután egy másik szív- és érrendszeri akkumulátort végeznek, majd megmérik a testtömeget. A résztvevő ezután újra belép a kaloriméterbe, ahol az utolsó 3 órát tölti (6-9 óra). Ennek az időszaknak a végén a résztvevők egy negyedik, egyben utolsó kardiovaszkuláris teszt akkumulátoron esnek át, valamint egy végső vénás vérmintát és testtömeg-mérést végeznek.
Statisztikai elemzés és mintanagyság számítások Az elsődleges és másodlagos változókat lineáris vegyes hatású modellek segítségével értékeljük. Az idő ismétlődő, tárgyon belüli fix hatásként, a korcsoport pedig alanyok közötti fix hatásként lesz modellezve. A kimeneti változó, a résztvevő neme és a saját bevallása szerinti heti fizikai aktivitás (perc/hét, a GAQ-n keresztül értékelt) hőhatás előtti expozíciós értékei kovariánsként szerepelnek. A résztvevő azonosítását minden elemzésben véletlenszerű hatásként modellezzük. Az Akaike információs kritériumát a véletlenszerű hatás és a variancia/kovariancia struktúrák meghatározására fogják használni.
Post hoc többszörös összehasonlítást végeznek a modell becsült határátlagokon. Tekintettel arra, hogy az egyes változókhoz kevés az összehasonlítás, a multiplicitás korrekciókat nem alkalmazzuk. A homoszcedaszticitást minden modell esetében a maradék parcellák vizuális értékelésével értékelik. A maradékok hozzávetőleges normális eloszlását a hisztogramok és a Q-Q diagramok szemrevételezésével kell értékelni. Az adatok log-transzformálásra kerülnek abban az esetben, ha a maradékok eloszlása jelentősen eltér a normalitástól. Minden elemzésnél az alfa értéke 0,050. A leíró statisztikákat átlagok és szórások formájában mutatjuk be. A csoportok és/vagy időpontok közötti összehasonlítások átlagként és 95%-os konfidencia intervallumként [alsó határ, felső határ] kerülnek bemutatásra.
Egy a priori teljesítményelemzés megállapította, hogy 19 fiatal és 19 idősebb felnőtt teljes mintájára van szükség ahhoz, hogy az egyes kaloriméteres kezelések végén (azaz a 3. és 9. órában) különbséget észleljünk a csoportok közötti teljes test hőtárolási sebességében. 80%-os statisztikai erővel. A klinikailag jelentős adatok helyett (azaz ami klinikailag jelentős változásnak tekinthető a teljes test hőtárolásában) a standardizált hatásméretet (Cohen-féle d=1,06) a teljes test hőtárolási sebességének különbsége alapján számítottuk ki. fiatal és idősebb felnőttek között a 3 órás hőexpozíciós protokoll utolsó 30 percében (fiatalok: -2 [26] kJ/óra, idősebbek: 43 [54] kJ/óra) korábbi munkánkban.
Kísérleti protokoll (2. beavatkozás) Kísérleti terv A 2. beavatkozás protokollja megegyezik az 1. beavatkozáséval, azzal a különbséggel, hogy az első kaloriméter kezelés és az azt követő kardiovaszkuláris akkumulátor után a résztvevők kilépnek a termikus kamrából, és körülbelül 2 órát (5-6 óra) pihennek. légkondicionált helyiségben (~23°C, ~50% relatív páratartalom). Az 1. beavatkozáshoz hasonlóan a résztvevők ezalatt egy kis, saját maguk által biztosított ebédet fogyaszthatnak, és ad libitum vizet (csapot) fogyaszthatnak. A harmadik szív- és érrendszeri akkumulátort is hűtött környezetben hajtják végre. Az 1. beavatkozáshoz hasonlóan a résztvevők az utolsó 3 órában újra belépnek a kaloriméterbe, ahol a kísérlet hátralévő részében a hőségben pihennek.
Statisztikai elemzés és mintanagyság számítások A 2. beavatkozás statisztikai elemzését elvégzik annak felmérésére, hogy a hűtött helyiségben való napközbeni expozíció nagyobb testhőtárolást eredményez-e az expozíciót követően úgy, hogy a fiziológiai válaszok hasonlóak legyenek a nem hűtött csoportéhoz a végére. a 9 órás hőhullám-szimulációból. A kumulatív teljes test hőtárolást lineáris vegyes hatású modell segítségével értékeljük ki, a kísérleti csoportot alanyok közötti rögzített hatásként modellezzük. A 9 órás expozíció első három órájában a kumulatív hőtárolást kovariánsként kell figyelembe venni bármely inter- vagy intraindividuális tényező (pl. nem, fizikai aktivitás szintje) mért vagy nem mért, az egészet befolyásoló hatásának figyelembevétele érdekében. -test hőcseréje és tárolása. A csoportok közötti hőtárolás összehasonlítása a modell becsült határátlagok felhasználásával történik.
A test maghőmérsékletét a végbél hőmérsékletével becsülve (elsődleges eredmény) lineáris vegyes hatásmodellel elemezzük, a kísérleti csoporttal (két szint: hűtés és hűtés nélküli) alanyok közötti rögzített hatásként, az idő pedig belüli ismétlődésként modellezve. - alany fix hatás (0-, 1-, 2- és 3 órás hűtés utáni beavatkozás). A hőtárolási modellhez hasonlóan a rektális hőmérséklet az első kalorimetriás vizsgálat végén (azaz a 9 órás expozíció 3. órájában) kovariánsként szerepel, hogy figyelembe vegyék a mért vagy nem mért inter- vagy intra- egyéni tényezők, amelyek befolyásolják a testhőmérséklet nyugalmi hőhatásra adott válaszait.
A hűtés rektális hőmérsékletre gyakorolt hatását ezután két egyoldalú teszttel értékelik, amelyeket a vegyes hatású modellből származtatva, minden időpontban becsült határátlagokon végeznek. Az ekvivalenciahatárok ±0,3°C-ra lesznek beállítva, ami megfelel a maghőmérséklet tipikus napi változásának, és azt javasolták, hogy a testhőmérséklet jelentős/kimutatott változását tükrözze egy nemrégiben készült tanulmány, amely a hűtési stratégiák hatását értékeli élettani megterhelés fiatal felnőtteknél. A másodlagos változókat hasonlóan értékeljük. A szignifikancia szintje P < 0,050 lesz. A leíró statisztikákat átlagként (szórásként), a csoportok közötti összehasonlításokat pedig átlag ± 95%-os konfidencia intervallumként jelenítjük meg.
Egy a priori teljesítményelemzés megállapította, hogy minden csoportban 18 idősebb felnőtt teljes mintájára van szükség (összesen 36 résztvevő) annak igazolására, hogy a csoportok közötti rektális hőmérsékleti különbségek egyenértékűek-e a +0,3°C és -0,3 közötti felső és alsó határon belül. °C, illetve 80%-os teljesítménnyel. Ez 1,0-es hatásméretnek (Cohen-féle d) felel meg, a 0,3 °C-os összevont szórása alapján, amelyet a laboratóriumunkból származó publikált adatok alapján határoztak meg, amelyek 0,2 °C-os (SD 0,3) különbséget mutatnak a maghőmérsékletben fiatal és idősebb felnőttek között. és 0,0°C-os (SD 0,3) különbség a maghőmérsékletben a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő idősebb felnőttek között 3 órás meleg környezetben való pihenést követően.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Ontario
-
Ottawa, Ontario, Kanada, K1N6N5
- University of Ottawa
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- férfi vagy nő (nem terhes) felnőttek a) krónikus magas vérnyomással (emelkedett nyugalmi vérnyomás; a Heart and Stroke Canada és a Hypertension Canada meghatározása szerint), b) a Diabetes Canada által meghatározott 2-es típusú cukorbetegséggel, legalább 5 éves korban. a diagnózis felállítása óta eltelt és/vagy c) az Egészségügyi Világszervezet által meghatározott elhízás (a testtömegindex [BMI] 30 vagy annál nagyobb).
- nemdohányzó.
Kizárási kritériumok:
- Súlyos (más személy segítségét igénylő) hipoglikémiás epizód(ok) az előző évben, vagy képtelenség érzékelni a hipoglikémiát (hipoglikémia tudatának hiánya).
- A cukorbetegséggel kapcsolatos súlyos szövődmények (gasztroparesis, vesebetegség, kontrollálatlan magas vérnyomás, súlyos autonóm neuropátia).
- Nem kontrollált magas vérnyomás - ülő helyzetben >150 Hgmm szisztolés vagy >95 Hgmm diasztolés vérnyomás.
- A fizikai aktivitás betegség miatti korlátozásai (pl. intermittáló claudicatio, vesekárosodás, aktív proliferatív retinopátia, instabil szív- vagy tüdőbetegség, rokkantságot okozó stroke, súlyos ízületi gyulladás stb.).
- A páciens vagy a vizsgálók által megítélt gyógyszeres kezelés alkalmazása vagy módosítása, amely nem kívánja a vizsgálatban való részvételt.
- Az Ön fizikai egészségi állapotának szűrési űrlapján (65 év alatti és idősebb felnőttek; 60 év alatti és idősebb felnőttek, akik cukorbetegségben és/vagy magas vérnyomásban szenvednek) vagy a terheléses stresszteszt során, amelyet 12 vezető (minden 65 év feletti felnőtt) állapított meg. évesek és idősebbek).
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Fiatal felnőttek
Fiatal felnőttek 9 órás szimulált hőhullámnak (40°C, 15% relatív páratartalom)
|
Fiatal és idősebb felnőttek (nem hűtés) 9 órás szimulált expozíciónak vannak kitéve.
|
|
Kísérleti: Idősebb felnőttek (nincs hűtés)
Idősebb felnőttek, akik 9 órás szimulált hőhullámnak vannak kitéve (40°C, 15% relatív páratartalom)
|
Fiatal és idősebb felnőttek (nem hűtés) 9 órás szimulált expozíciónak vannak kitéve.
|
|
Kísérleti: Idősebb felnőttek (hűtés)
Idősebb felnőttek, akik 9 órás szimulált hőhullámnak (40°C, 15% relatív páratartalom) vannak kitéve környezeti hűtési beavatkozással (vagyis klimatizált helyiségben) 5-6 órán keresztül.
|
Az idősebb felnőttek (hűtés) 9 órás szimulált expozíciónak vannak kitéve, napközbeni környezeti hűtéssel.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Testhőtárolás
Időkeret: A szimulált hőhullám első 3 órája (1-3 óra).
|
A testben tárolt hő kumulatív mennyisége
|
A szimulált hőhullám első 3 órája (1-3 óra).
|
|
Testhőtárolás
Időkeret: Utolsó 3 óra (7-9 óra) szimulált hőhullám
|
A testben tárolt hő kumulatív mennyisége
|
Utolsó 3 óra (7-9 óra) szimulált hőhullám
|
|
Rektális hőmérséklet
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
A test maghőmérsékletének indexe
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Rektális hőmérséklet
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
A test maghőmérsékletének indexe
|
9. óra szimulált kánikula
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Pulzus
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Az expozíció alatt folyamatosan mérve
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Pulzus
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Az expozíció alatt folyamatosan mérve
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Szisztolés vérnyomás
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Manuális auszkultációval mért artériás vérnyomás
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Szisztolés vérnyomás
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Manuális auszkultációval mért artériás vérnyomás
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Diasztolés vérnyomás
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Manuális auszkultációval mért artériás vérnyomás
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Diasztolés vérnyomás
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Manuális auszkultációval mért artériás vérnyomás
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Átlagos artériás nyomás
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
a következőképpen számolva: 1/3 * szisztolés vérnyomás + 2/3 diasztolés vérnyomás
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Átlagos artériás nyomás
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
a következőképpen számolva: 1/3 * szisztolés vérnyomás + 2/3 diasztolés vérnyomás
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Nyomásérték termék
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Kiszámítva a szisztolés vérnyomás * pulzusszám
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Nyomásérték termék
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Kiszámítva a szisztolés vérnyomás * pulzusszám
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
A szív baroreflex érzékenysége
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Az artériás nyomás és a szívfrekvencia alapján határozzák meg (volume-clamp technika)
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
A szív baroreflex érzékenysége
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Az artériás nyomás és a szívfrekvencia alapján határozzák meg (volume-clamp technika)
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
A plazma térfogatának változása
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Vénás vérmintákból meghatározva
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Pulzusszám változékonyság: SDNN
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Az egymást követő normál R-R intervallumok szórása
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Pulzusszám változékonyság: SDNN
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Az egymást követő normál R-R intervallumok szórása
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Pulzusszám változékonyság: RMSSD
Időkeret: 3. óra szimulált kánikula
|
Az egymást követő normál R-R intervallumok négyzetes szórása
|
3. óra szimulált kánikula
|
|
Pulzusszám változékonyság: RMSSD
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Az egymást követő normál R-R intervallumok négyzetes szórása
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Keringő gyulladásos és stresszjelzők
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Tumor nekrózis faktor alfa, Interleukin 6, C-reaktív fehérje
|
9. óra szimulált kánikula
|
|
Intracelluláris gyulladásos és stresszjelzők
Időkeret: 9. óra szimulált kánikula
|
Tumor nekrózis faktor alfa, interleukin 6, hősokk fehérjék 70 és 90
|
9. óra szimulált kánikula
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Glen P Kenny, PhD, University of Ottawa
- Kutatásvezető: Ronald J Sigal, MD, MPH, University of Calgary
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- H 05-16-07
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .