Prevenzione dell'edema polmonare dopo chirurgia toracica

Materiali e metodi Selezione dei pazienti Pazienti consecutivi che richiedono resezione polmonare elettiva per cancro presso l'Ospedale Universitario di Ginevra saranno sottoposti a screening per la presenza di fattori di rischio per ALI postoperatoria o edema polmonare idrostatico: età> 60 anni, storia di consumo cronico di alcol (> 60 g /giorno), precedente radioterapia o chemioterapia, insufficienza cardiaca (frazione di eiezione ventricolare sinistra < 40%, o una storia di precedente insufficienza cardiaca acuta), malattia coronarica (storia di infarto del miocardio, onda Q sull'ECG, test da sforzo positivo o angiogramma), polmonite recente (entro 6 settimane dal ricovero in ospedale), ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO <60% dei valori previsti) e perfusione polmonare postoperatoria prevista <55% della perfusione polmonare totale. I pazienti con almeno 3 fattori di rischio per edema polmonare postoperatorio saranno considerati eleggibili per lo studio. I pazienti sottoposti a pneumonectomia o che presentano shunt intracardiaci, malattie valvolari o aneurisma addominale aortico saranno tutti esclusi poiché queste condizioni precludono misurazioni valide dei volumi di acqua polmonare extravascolare. Inoltre, il trattamento cronico con broncodilatatori per via inalatoria, una storia di qualsiasi reazione avversa ai broncodilatatori e insufficienza epatica o renale saranno considerati criteri di esclusione.

Questo studio randomizzato in doppio cieco, cross-over è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale universitario locale e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti selezionati.

Lo stesso team di pneumologi, chirurghi toracici e anestesisti/medici di terapia intensiva sarà coinvolto nella gestione medica perioperatoria. Oltre all'anamnesi e all'esame clinico, una valutazione preoperatoria standardizzata comprende radiografia del torace, ECG, test di funzionalità polmonare, tomografia computerizzata e tomografie a emissione di positroni del torace, dell'addome e del cervello. La scansione quantitativa della perfusione/ventilazione polmonare, l'imaging cerebrale, la massima capacità aerobica e il test dello stress miocardico saranno eseguiti quando appropriato nei candidati chirurgici a rischio da intermedio ad alto.

Gestione operativa e anestesiologica Di routine, verrà somministrata profilassi antimicrobica con cefazolina per 24 ore e verrà inserito un catetere epidurale al 4°-5° o al 5°-6° interspazio vertebrale. L'anestesia epidurale toracica (TEA) verrà iniziata prima dell'intervento con la somministrazione di bupivacaina 0,25% e proseguita dopo l'intervento con un dosaggio inferiore (bupivacaina 0,1%) combinato con oppiacei (fentanil 2 mcg/ml).

Ogni paziente sarà dotato di un catetere dell'arteria femorale 4-French e di una linea venosa giugulare interna che sarà collegata a un monitor della gittata cardiaca a contorno del polso (PV2024L; Pulsion Medical Systems AG, Monaco, Germania).

Dopo l'induzione dell'anestesia, verrà inserito un tubo endotracheale a doppio lume sinistro e verrà regolata la ventilazione di supporto della pressione per ottimizzare gli scambi gassosi e ridurre al minimo l'iperinflazione polmonare con basso volume corrente (5-6 ml/kg), elevata frazione di ossigeno inspiratorio (50- 80%) e livelli positivi di pressione di fine espirazione (PEEP, 4-12 cm H2O). Periodicamente verranno eseguite anche manovre di reclutamento polmonare per riaprire aree di collasso alveolare. L'anestesia verrà mantenuta infondendo propofol mirato a raggiungere valori elettroencefalografici bispettrali compresi tra 40 e 60. La resezione polmonare con dissezione linfonodale sistematica sarà eseguita attraverso una toracotomia con risparmio muscolare anterolaterale.

Durante l'intervento chirurgico, i cristalloidi per via endovenosa (soluzione di Ringer-lattato) saranno infusi a una velocità di 2-3 ml/kg/h e le perdite di sangue saranno compensate con colloidi (poly(0-2-hydroxy-ethyl)amidon, HAES 6% ) e con concentrati di globuli rossi se i livelli di emoglobina sono scesi al di sotto di 80-90 g/L. Alla fine dell'intervento, tutti i pazienti saranno estubati in sala operatoria dopo aver invertito il blocco neuromuscolare residuo con agenti anticolinesterasici. Nell'unità di cura ad alta dipendenza (HDU) verrà avviato un programma di fisioterapia attiva che include spirometria incentivante, esercizi di respirazione diaframmatica profonda e mobilizzazione. Un equilibrio massimo di liquidi di 500 ml al giorno sarà mirato durante le prime 48 ore dopo l'intervento chirurgico, limitando l'assunzione di liquidi, inclusi i.v. cristalloidi (glucosio-salina 0,45% 1 ml/kg/h), i.v. colloidi (compensazione 1/1 delle perdite di liquidi attraverso drenaggi toracici e bevande orali (500 ml il giorno dell'intervento e 1'000-1'200 ml nei due giorni successivi).

Disegno dello studio Entro le prime 36 ore dopo l'intervento chirurgico, i pazienti riceveranno in ordine casuale salbutamolo nebulizzato e bromuro di ipratropio nebulizzato in 4 sessioni consecutive condotte ad almeno 6 ore di distanza (figura 1). L'ordine di trattamento sarà generato da tabelle di numeri casuali da un osservatore indipendente e nascosto in buste sigillate. Gli investigatori, i medici curanti e gli infermieri saranno accecati dal gruppo di trattamento.

Nell'arco di 10 minuti, verranno somministrati salbutamolo (5 mg diluito in 5 ml di soluzione fisiologica) o ipratropio bromuro (0,5 mg diluito in 5 ml di soluzione fisiologica) tramite un nebulizzatore Cirrus e un compressore (Wokingham, Regno Unito).

Misurazioni Oltre al prelievo di sangue arterioso, verranno eseguite serie complete di misurazioni emodinamiche come mostrato nella figura 1: (a) prima dell'intervento, prima e 30 minuti dopo l'inizio della TEA, (b) 2 e 8 ore dopo l'intervento (giorno 0 postoperatorio, [POD0]), prima e 30 minuti dopo la somministrazione di salbutamolo o ipratropio (a distanza di 6 ore in ordine casuale), (c) la mattina del primo giorno postoperatorio (POD1) in due sessioni consecutive (a distanza di 6 ore in ordine casuale) , prima e 30 minuti dopo la somministrazione di salbutamolo o ipratropio bromuro.

La gittata cardiaca (CO) e le variabili polmonari volumetriche saranno ottenute mediante la semplice tecnica di diluizione dell'indicatore transpolmonare. Verrà calcolata la media di tre misurazioni consecutive con variazioni inferiori al 10%. Un bolo di quindici millilitri di soluzione fisiologica allo 0,9% a 4°C sarà iniettato attraverso il catetere venoso centrale nell'atrio destro e la variazione di temperatura sarà misurata con il catetere con punta a termistore dell'arteria femorale. Utilizzando i metodi del tempo di transito medio, il volume ematico intratoracico, l'acqua polmonare extravascolare e il volume telediastolico globale saranno calcolati e indicizzati per il peso corporeo del paziente (ITBVI, EVLWI e GEDVI, rispettivamente). La frequenza cardiaca (HR), la gittata sistolica (SV) e la variazione massima della pressione arteriosa saranno determinate dall'analisi battito per battito dell'onda della pressione arteriosa. L'indice di resistenza vascolare sistemica (SVRI) sarà calcolato utilizzando la formula standard. Il rapporto tra EVLWI e ITBVI sarà calcolato come un indice che riflette la permeabilità della barriera alveolo-capillare.

La pressione arteriosa dell'ossigeno (PaO2 in mmHg) sarà misurata utilizzando un analizzatore di gas nel sangue (analizzatore ABL-510, Radiometer, Copenhagen, Danimarca) e sarà correlata alla frazione inspiratoria di O2 per esprimere l'indice di ossigenazione (PaO2/FIO2). Inoltre, i punteggi della radiografia del torace (numero di quadranti con coinvolgimento >50% con un processo di riempimento alveolare) saranno registrati su POD0 (arrivo in HDU) e POD1 (fine dello studio).

Risultati La misura dell'esito primario sarà una riduzione dell'EVLWI entro le prime 24 ore dopo l'intervento chirurgico ai polmoni. Gli esiti secondari saranno il rapporto PaO2/FIO2, i dati emodinamici e il punteggio del danno polmonare radiologico.

Analisi statistica Un campione di 20 soggetti fornisce la potenza (80%) per rilevare una differenza del 20% nell'EVLWI per un livello di significatività bilaterale di  = 0,05; in uno studio preliminare, abbiamo trovato un valore medio di 9,1 ml/kg per EVLWI con una deviazione standard (SD) di 2,2 ml/kg.

I risultati saranno riportati come M(SD), mediana (interquartile) o numeri (percentuali). Un valore p <0,05 è stato considerato significativo in tutte le analisi. Tutti i dati saranno analizzati con il software statistico SPSS (versione 9.0, SPP, Chicago, IL). L'ANOVA per misurazioni ripetute verrà utilizzata per confrontare i valori basali (preoperatori, POD0 e POD1) seguiti dai test post-hoc di Bonferroni. Test t di Student appaiati e non appaiati saranno utilizzati per valutare e confrontare gli effetti dei broncodilatatori. Inoltre, la correlazione tra le variazioni di EVLWI, CI, ITBVI e PaO2/FIO2 sarà analizzata mediante regressione lineare.