Prävention von Lungenödem nach Thoraxchirurgie

Material und Methoden Patientenauswahl Fortlaufende Patienten, die am Universitätsspital Genf eine elektive Lungenresektion wegen Krebs benötigen, werden auf das Vorhandensein von Risikofaktoren für postoperative ALI oder hydrostatisches Lungenödem untersucht: Alter > 60 Jahre, chronischer Alkoholkonsum in der Vorgeschichte (> 60 g /Tag), vorherige Strahlen- oder Chemotherapie, Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % oder frühere akute Herzinsuffizienz), koronare Herzkrankheit (Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Q-Welle im EKG, positiver Belastungstest oder koronarer Herzinfarkt). Angiogramm), kürzlich aufgetretene Pneumonie (innerhalb von 6 Wochen nach Krankenhauseinweisung), reduzierte Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO < 60 % der vorhergesagten Werte) und vorhergesagte postoperative Lungenperfusion von < 55 % der gesamten Lungenperfusion. Patienten mit mindestens 3 Risikofaktoren für ein postoperatives Lungenödem werden als geeignet für die Studie angesehen. Patienten, die sich einer Pneumonektomie unterziehen oder sich mit intrakardialen Shunts, Herzklappenerkrankungen oder abdominalem Aortenaneurysma vorstellen, werden alle ausgeschlossen, da diese Bedingungen gültige Messungen des extravaskulären Lungenwasservolumens ausschließen. Darüber hinaus gelten eine chronische Behandlung mit inhalativen Bronchodilatatoren, eine Vorgeschichte von Nebenwirkungen auf Bronchodilatatoren und Leber- oder Niereninsuffizienz als Ausschlusskriterien.

Diese randomisierte doppelblinde Crossover-Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission des Universitätskrankenhauses genehmigt und von allen ausgewählten Patienten wurde eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt.

An der perioperativen medizinischen Betreuung wird das gleiche Team aus Pneumologen, Thoraxchirurgen und Anästhesisten/Intensivmedizinern beteiligt sein. Eine standardisierte präoperative Diagnostik umfasst neben Anamnese und klinischer Untersuchung Thoraxröntgen, EKG, Lungenfunktionsprüfung sowie Computertomographie und Positronen-Emissions-Tomographie von Thorax, Abdomen und Gehirn. Quantitative Lungenperfusions-/Beatmungsscans, Bildgebung des Gehirns, maximale aerobe Kapazität und myokardiale Belastungstests werden bei Bedarf bei Kandidaten für Operationen mit mittlerem bis hohem Risiko durchgeführt.

Operatives und anästhetisches Management Routinemäßig wird eine antimikrobielle Prophylaxe mit Cefazolin für 24 Stunden verabreicht und ein Epiduralkatheter am 4.-5. oder am 5.-6. Wirbelzwischenraum gelegt. Eine thorakale Epiduralanästhesie (TEA) wird präoperativ mit der Verabreichung von Bupivacain 0,25 % eingeleitet und postoperativ mit einer niedrigeren Dosis (Bupivacain 0,1 %), die mit Opiaten (Fentanyl 2 mcg/ml) kombiniert wurde, fortgesetzt.

Jeder Patient wird mit einem 4-French-Femoralarterienkatheter und einer internen jugularvenösen Leitung ausgestattet, die mit einem Pulskontur-Herzzeitvolumenmonitor (PV2024L; Pulsion Medical Systems AG, München, Deutschland) verbunden wird.

Nach der Anästhesieeinleitung wird ein linksseitiger doppellumiger Endotrachealtubus eingeführt und die druckunterstützte Beatmung angepasst, um den Gasaustausch zu optimieren und die Hyperinflation der Lunge mit niedrigem Tidalvolumen (5–6 ml/kg), hohem inspiratorischem Sauerstoffanteil (50– 80 %) und positive endexspiratorische Druckniveaus (PEEP, 4-12 cm H2O). In regelmäßigen Abständen werden auch Lungenrekrutierungsmanöver durchgeführt, um alveolar kollabierte Bereiche wieder zu öffnen. Die Anästhesie wird durch gezielte Infusion von Propofol aufrechterhalten, um bispektrale elektroenzephalographische Werte zwischen 40 und 60 zu erreichen. Die Lungenresektion mit systematischer Lymphknotendissektion wird durch eine anterolaterale muskelschonende Thorakotomie durchgeführt.

Während der Operation werden Kristalloide (Ringer-Laktat-Lösung) mit einer Rate von 2-3 ml/kg/h intravenös infundiert und Blutverluste werden mit Kolloiden (Poly(0-2-hydroxy-ethyl)amidon, HAES 6% kompensiert ) und mit Erythrozytenkonzentraten, wenn der Hämoglobinspiegel unter 80-90 g/l abgefallen ist. Am Ende der Operation werden alle Patienten im Operationssaal extubiert, nachdem die verbleibende neuromuskuläre Blockade mit Anticholinesterasemitteln aufgehoben wurde. Auf der Intensivstation (HDU) wird ein aktives Physiotherapieprogramm mit Incentive-Spirometrie, tiefen Zwerchfell-Atemübungen und Mobilisierung gestartet. Während der ersten 48 Stunden nach der Operation wird ein maximaler Flüssigkeitshaushalt von 500 ml pro Tag angestrebt, indem die Flüssigkeitszufuhr einschließlich i.v. Kristalloide (Glucose-Kochsalzlösung 0,45 % 1 ml/kg/h), i.v. Kolloide (1/1 Ausgleich von Flüssigkeitsverlusten durch Thoraxdrainagen und orale Getränke (500 ml am OP-Tag und 1'000-1'200 ml über die nächsten zwei Tage).

Studiendesign Innerhalb der ersten 36 Stunden nach der Operation erhalten die Patienten in zufälliger Reihenfolge vernebeltes Salbutamol und vernebeltes Ipratropiumbromid in 4 aufeinanderfolgenden Sitzungen, die im Abstand von mindestens 6 Stunden durchgeführt werden (Abbildung 1). Der Behandlungsauftrag wird von einem unabhängigen Beobachter aus Zufallszahlentabellen generiert und in versiegelten Umschlägen versteckt. Die Untersucher, behandelnden Ärzte und Pflegekräfte werden gegenüber der Behandlungsgruppe verblindet.

Über einen Zeitraum von 10 Minuten wird entweder Salbutamol (5 mg verdünnt in 5 ml normaler Kochsalzlösung) oder Ipratropiumbromid (0,5 mg verdünnt in 5 ml normaler Kochsalzlösung) über einen Cirrus-Vernebler und einen Kompressor (Wokingham, UK) verabreicht.

Messungen Zusätzlich zur arteriellen Blutentnahme werden komplette Sätze hämodynamischer Messungen durchgeführt, wie in Abbildung 1 gezeigt: (a) präoperativ, vor und 30 min nach Beginn der TEA, (b) 2 und 8 Stunden nach der Operation (postoperativer Tag 0, [POD0]), vor und 30 min nach der Gabe von Salbutamol oder Ipratropium (im Abstand von 6 Stunden in zufälliger Reihenfolge), (c) am Morgen des ersten postoperativen Tages (POD1) in zwei aufeinanderfolgenden Sitzungen (im Abstand von 6 Stunden in zufälliger Reihenfolge) , vor und 30 min nach Verabreichung von Salbutamol oder Ipratropiumbromid.

Herzzeitvolumen (CO) und volumetrische Lungenvariablen werden durch die einfache transpulmonale Indikatorverdünnungstechnik erhalten. Drei aufeinanderfolgende Messungen mit weniger als 10 % Schwankungen werden gemittelt. Ein 15-ml-Bolus von 0,9%iger Kochsalzlösung bei 4°C wird durch den zentralen Venenkatheter in den rechten Vorhof injiziert und die Temperaturänderung wird mit dem Femoralarterienkatheter mit Thermistorspitze gemessen. Unter Verwendung der Methoden der mittleren Transitzeit werden das intrathorakale Blutvolumen, das extravaskuläre Lungenwasser und das globale enddiastolische Volumen berechnet und für das Körpergewicht des Patienten indiziert (ITBVI, EVLWI bzw. GEDVI). Herzfrequenz (HR), Schlagvolumen (SV) und maximale Änderung des arteriellen Drucks werden durch Schlag-zu-Schlag-Analyse der arteriellen Druckwelle bestimmt. Der systemische Gefäßwiderstandsindex (SVRI) wird anhand einer Standardformel berechnet. Das Verhältnis von EVLWI zu ITBVI wird als Index berechnet, der die Permeabilität der Alveolar-Kapillar-Barriere widerspiegelt.

Der arterielle Sauerstoffdruck (PaO2 in mmHg) wird mit einem Blutgasanalysator (ABL-510-Analysator, Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) gemessen und mit der inspiratorischen O2-Fraktion in Beziehung gesetzt, um den Oxygenierungsindex (PaO2/FIO2) auszudrücken. Zusätzlich werden Thorax-Röntgenscores (Anzahl der Quadranten mit >50 % Beteiligung an einem alveolären Füllungsprozess) auf POD0 (Ankunft in HDU) und POD1 (Ende der Studie) aufgezeichnet.

Ergebnisse Der primäre Endpunkt ist eine Reduktion des EVLWI innerhalb der ersten 24 Stunden nach einer Lungenoperation. Sekundäre Ergebnisse sind das PaO2/FIO2-Verhältnis, hämodynamische Daten und der radiologische Lungenschädigungs-Score.

Statistische Analyse Eine Stichprobengröße von 20 Probanden bietet die Power (80 %), einen Unterschied von 20 % im EVLWI für ein zweiseitiges Signifikanzniveau von  = 0,05 zu erkennen; in einer Vorstudie fanden wir einen Mittelwert von 9,1 ml/kg für EVLWI mit einer Standardabweichung (SD) von 2,2 ml/kg.

Die Ergebnisse werden als M(SD), Median (Interquartil) oder Zahlen (Prozent) angegeben. Ein p-Wert von < 0,05 wurde in allen Analysen als signifikant angesehen. Alle Daten werden mit der Statistiksoftware SPSS (Version 9.0, SPP, Chicago, IL) analysiert. ANOVA für wiederholte Messungen wird verwendet, um die Ausgangswerte (präoperativ, POD0 und POD1) zu vergleichen, gefolgt von Post-hoc-Tests von Bonferroni. Gepaarte und ungepaarte Student-t-Tests werden verwendet, um die Wirkungen von Bronchodilatatoren zu bewerten und zu vergleichen. Darüber hinaus wird die Korrelation zwischen Veränderungen in EVLWI, CI, ITBVI und PaO2/FIO2 durch lineare Regression analysiert.