Uso di metformina e simvastatina nel cancro alla vescica

Questa è una singola finestra centrale del processo di opportunità. Saranno arruolati nello studio un totale di 44 pazienti con diagnosi di carcinoma invasivo della vescica diagnosticato mediante valutazione patologica dei campioni di resezione transuretrale del tumore della vescica (TURBT) e che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità. I partecipanti allo studio riceveranno metformina 850 mg due volte al giorno e simvastatina 20 mg una volta al giorno fino alla sera prima della loro cistectomia programmata, che è un periodo di tempo che durerà circa 12 settimane o meno. Saranno analizzati e confrontati i campioni di tessuto TURBT pre-trattamento ei campioni di tessuto post-terapia della cistectomia. I campioni saranno analizzati per marcatori di proliferazione cellulare e per determinare se la combinazione di metformina e simvastatina è in grado di produrre un effetto sinergico che risulterà nella diminuzione della crescita di queste cellule tumorali aggressive. Il periodo di assunzione previsto sarà di circa 18 mesi. Ai partecipanti a questo studio verrà chiesto di partecipare alle seguenti visite cliniche per questo studio:

Visita di riferimento:

Durante questa visita, il medico dello studio effettuerà un esame fisico e rileverà segni vitali, nonché misurazioni di altezza e peso. Il sangue sarà anche prelevato per scopi di analisi e ricerca. Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza per confermare che non sono gravide. Le donne incinte saranno rimosse dallo studio. Raccoglieremo anche campioni di sangue.

Visite cliniche I partecipanti avranno visite cliniche di follow-up o colloqui telefonici programmati ogni 4 settimane fino al momento dell'intervento. Almeno 1 visita sarà di persona prima dell'intervento chirurgico. In questi momenti faranno prelevare il sangue per l'analisi, far rivedere i loro farmaci e confermare che stanno assumendo il farmaco in conformità con il protocollo di studio.

Giorno dell'intervento Il giorno dell'intervento, ai partecipanti verrà misurata l'altezza e il peso, verrà prelevato il sangue per scopi di analisi e ricerca e verrà valutata la compliance del farmaco.

Questo è uno studio di fattibilità e un'analisi intermedia dell'arruolamento è pianificata 12 mesi dopo l'arruolamento del primo paziente. Lo studio verrà chiuso prematuramente se non riuscirà ad arruolare 10 pazienti entro il termine di 12 mesi. Un'analisi patologica preliminare verrà eseguita dopo il completamento di 12 mesi dal momento dell'inizio dello studio.

Nel caso in cui il paziente arruolato sia stato sottoposto a TURBT per la diagnosi prima dell'invio, il tessuto verrà prelevato dal centro periferico in cui è stato eseguito il TURBT o sarà acconsentito per ripetere TURBT o ritirato dallo studio.

Sulla base della documentazione al momento della TURBT, si cercherà, ove possibile, di ottenere sezioni di tessuto dallo stesso tumore contenuto nelle sezioni di cistectomia. Laddove ciò non sia possibile, saranno ottenuti vetrini rappresentativi da un altro tumore, se disponibile.

Obiettivi dello studio Lo scopo di questo studio è valutare la fattibilità di studi neoadiuvanti finestra di opportunità per il carcinoma della vescica invasivo nel nostro centro e determinare l'effetto della combinazione di metformina e simvastatina sui marcatori clinicopatologici dell'attività del farmaco nella nostra coorte di pazienti.

Obiettivi primari - Fattibilità e tasso di proliferazione tumorale L'endpoint primario di questo studio sarà la valutazione del tasso di proliferazione tumorale. Questo sarà studiato attraverso l'analisi del cambiamento nella colorazione del tessuto Ki67 tra i campioni di tessuto TURBT e il tessuto della cistectomia.

Marcatore di proliferazione cellulare;

1. Colorazione Ki67

   Questo studio è anche progettato per stabilire il quadro e valutare la fattibilità dell'esecuzione di studi di opportunità neoadiuvanti utilizzando farmaci con potenziale bioattività contro il cancro alla vescica invasivo presso il London Health Sciences Center. L'obiettivo è quello di far maturare 44 pazienti entro 18 mesi per il processo. Verrà eseguita un'analisi intermedia a 12 mesi, momento in cui lo studio verrà chiuso prematuramente se sono stati arruolati meno di 10 pazienti.

2. Fattibilità - obiettivo di reclutare 44 pazienti in 18 mesi.

Obiettivi secondari Questo studio valuterà il tasso di tossicità di grado 3 o superiore come definito dal CTCAE 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Se 41 pazienti vengono arruolati e completano lo studio, lo studio avrà una potenza dell'85% a un valore di 0,05 per rilevare se il tasso di tossicità è >20% con un valore basale presunto di ≤5%.

1. Tossicità

   I seguenti parametri saranno studiati attraverso l'analisi di eventuali differenze nella loro colorazione dei tessuti tra i campioni di tessuto TURBT e il tessuto della cistectomia. Ciò dovrebbe aiutare a delineare eventuali effetti terapeutici della combinazione di terapia con metformina e simvastatina sul carcinoma uroteliale (CU).

   Marcatore di apoptosi;

2. Colorazione con deossinucleotidil-transferasi mediata da deossiuridina trifosfato (dUTP) marcatura con estremità di nick (TUNEL)

   Letture del percorso della fosfoinositide-3 chinasi/proteina chinasi B/mammifero della rapamicina (PI3K/Akt/mTOR);

3. colorazione p-mTOR
4. colorazione p-Akt

5. sopravvivere

   La metformina stimola l'attivazione;

6. protein chinasi attivata da adenosina monofosfato fosforilata (p-AMPK)

   I seguenti parametri saranno studiati attraverso l'analisi della loro colorazione tissutale nel campione di cistectomia, poiché si presume che dipendano dalla biologia del tumore sottostante e non saranno influenzati dalla terapia con metformina:

   Il regolatore del percorso PI3K/Akt/mTOR, frequentemente mutato nella colite ulcerosa, potrebbe influenzare la risposta alla metformina;

7. Colorazione con fosfatasi e tensina omologa (PTEN).

   Il regolatore del ciclo cellulare, spesso inattivato nella CU invasiva, influenza la risposta alla metformina;

8. colorazione p53

Endpoint terziari I seguenti parametri saranno studiati attraverso l'analisi di eventuali differenze nei loro valori tra il momento dell'arruolamento e il giorno dell'intervento chirurgico o differenze nella frequenza tra i gruppi di trattamento e di controllo.

Tra il momento dell'arruolamento e la data dell'intervento;

1. Insulina sierica
2. Livelli di glucosio a digiuno
3. Indice di massa corporea

4. Alterazioni dell'antigene prostatico specifico sierico (PSA)

   Marker clinico di efficacia, ha dimostrato di influenzare la prognosi:

5. Tasso patologico di T0 alla cistectomia rispetto ai tassi storici

   Potenziali nuovi biomarcatori:

6. Numero di cellule tumorali circolanti o microparticelle tumorali prima e dopo il trattamento con metformina

   Le seguenti ulteriori analisi di stratificazione dei dati verranno eseguite al fine di valutare i nostri risultati alla luce dei risultati della ricerca precedente:

   Stratificazione dei Marcatori Patologici;

7. Stratificazione dei livelli di espressione di pAKT e Survivin in base alla presenza o all'assenza di espressione di PTEN
8. Stratificazione di TUNEL e Ki67 in base allo stato della colorazione p53
9. Stratificazione dei marcatori patologici mediante l'uso o l'assenza di somministrazione di chemioterapia neoadiuvante