Brug af metformin og simvastatin ved blærekræft

Dette er et enkelt centervindue med mulighedsprøve. I alt 44 patienter med en diagnose af invasiv blærecancer diagnosticeret ved patologisk evaluering af transurethral resektion af blæretumor (TURBT)-prøver og opfylder alle berettigelseskriterier, vil blive inkluderet i undersøgelsen. Undersøgelsesdeltagere vil modtage Metformin 850 mg to gange dagligt og simvastatin 20 mg én gang dagligt indtil natten før deres planlagte cystektomi, hvilket er en tidsperiode, der varer cirka 12 uger eller mindre. Forbehandling TURBT vævsprøver og cystektomi post-terapi vævsprøver vil blive analyseret og sammenlignet. Prøver vil blive analyseret for celleproliferationsmarkører og for at bestemme, hvorvidt kombinationen af ​​metformin og simvastatin er i stand til at frembringe en synergistisk effekt, der vil resultere i et fald i væksten af ​​disse aggressive cancerceller. Den forventede ansættelsesperiode vil være cirka 18 måneder. Deltagerne i denne undersøgelse vil blive bedt om at deltage i følgende klinikbesøg for denne undersøgelse:

Baseline besøg:

Under dette besøg vil undersøgelseslægen foretage en fysisk undersøgelse og tage vitale tegn samt højde- og vægtmålinger. Der vil også blive udtaget blod til analyse- og forskningsformål. Kvinder, der er i den fødedygtige alder, skal have en graviditetstest for at bekræfte, at de ikke er gravide. Gravide kvinder vil blive fjernet fra undersøgelsen. Vi vil også tage blodprøver.

Klinikbesøg Deltagerne vil have opfølgende klinikbesøg eller telefoninterviews planlagt hver 4. uge indtil tidspunktet for deres operation. Mindst 1 besøg vil være personligt før operationen. På disse tidspunkter vil de få udtaget blod til analyse, få deres medicin gennemgået og bekræfte, at de tager medicinen i overensstemmelse med undersøgelsesprotokollen.

Operationsdagen På operationsdagen vil deltagerne få målt deres højde og vægt, få udtaget blod til analyse- og forskningsformål, og lægemiddelcompliance vil blive vurderet.

Dette er et feasibility-studie, og en foreløbig analyse af indskrivningen er planlagt 12 måneder efter den første patient er indskrevet. Forsøget vil blive lukket for tidligt, hvis det ikke lykkes at indskrive 10 patienter inden for de 12 måneder. En foreløbig patologisk analyse vil blive udført efter afslutningen af ​​12 måneder fra tidspunktet for undersøgelsens påbegyndelse.

I tilfælde af, at den indskrevne patient gennemgik en TURBT til diagnose før henvisning, vil enten blive indhentet væv fra det perifere center, hvor TURBT blev udført, eller de vil blive givet samtykke til gentagen TURBT eller trækkes tilbage fra undersøgelsen.

På baggrund af dokumentationen på tidspunktet for TURBT vil der, hvor det er muligt, blive forsøgt at opnå vævssnit fra den samme tumor indeholdt i cystektomiafsnittene. Hvor dette ikke er muligt, vil repræsentative objektglas blive opnået fra en anden tumor, hvis tilgængelig.

Undersøgelsens mål Formålet med denne undersøgelse er at evaluere gennemførligheden af ​​mulighederne for neoadjuverende forsøg for invasiv blærekræft i vores center og at bestemme effekten af ​​kombinationen af ​​metformin og simvastatin på klinisk-patologiske markører for lægemiddelaktivitet i vores patientkohorte.

Primære mål - Gennemførlighed og tumorproliferationshastighed Det primære endepunkt for dette forsøg vil være vurderingen af ​​tumorproliferationshastigheden. Dette vil blive undersøgt gennem analysen af ​​ændringen i Ki67-vævsfarvning mellem TURBT-vævsprøverne og cystektomivævet.

Markør for celleproliferation;

1. Ki67 farvning

   Dette forsøg er også designet til at etablere rammerne og evaluere gennemførligheden af ​​at udføre neoadjuvante vindue af muligheder-forsøg ved brug af lægemidler med potentiel bioaktivitet mod invasiv blærekræft ved London Health Sciences Center. Målet er at akkumulere 44 patienter inden for 18 måneder til forsøget. En midtvejsanalyse efter 12 måneder vil blive udført, hvorefter forsøget afsluttes før tid, hvis der har været færre end 10 patienter tilmeldt.

2. Feasibility - mål at akkumulere 44 patienter på 18 måneder.

Sekundære mål Denne undersøgelse vil vurdere graden af ​​grad 3 eller højere toksicitet som defineret af CTCAE 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Hvis 41 patienter er indskrevet og fuldfører undersøgelsen, vil undersøgelsen have en effekt på 85 % ved en på 0,05 til at detektere, om toksicitetsraten er >20 % med en antaget baseline på ≤5 %.

1. Toksicitet

   Følgende parametre vil blive undersøgt gennem analysen af ​​eventuelle forskelle i deres vævsfarvning mellem TURBT-vævsprøverne og cystektomivævet. Dette bør hjælpe med afgrænsningen af ​​enhver terapeutisk effekt af kombinationen af ​​metformin og simvastatinbehandling på urotelialt karcinom (UC).

   Markør for apoptose;

2. Terminal deoxynucleotidyl Transferase-medieret deoxyuridintriphosphat (dUTP) nick end labeling (TUNEL) farvning

   Phosphoinositide-3 kinase/proteinkinase B/pattedyr-mål for rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) pathway-udlæsninger;

3. p-mTOR farvning
4. p-Akt farvning

5. overlever

   Metformin stimulerer aktivering;

6. phosphoryleret adenosinmonophosphat-aktiveret proteinkinase (p-AMPK)

   Følgende parametre vil blive undersøgt gennem analysen af ​​deres vævsfarvning i cystektomiprøven, da de antages at være afhængige af den underliggende tumorbiologi og ikke vil blive påvirket af metforminbehandling:

   PI3K/Akt/mTOR pathway regulator, hyppigt muteret i UC, kunne påvirke metforminrespons;

7. Phosphatase og tensin homolog (PTEN) farvning

   Cellecyklusregulator, hyppigt inaktiveret ved invasiv UC, påvirker metforminrespons;

8. p53 farvning

Tertiære endepunkter Følgende parametre vil blive undersøgt gennem analysen af ​​eventuelle forskelle i enten deres værdier mellem tidspunktet for indskrivning og operationsdagen eller forskelle i hyppigheden mellem behandlings- og kontrolgruppen.

Mellem tidspunktet for indskrivning og datoen for operationen;

1. Serum insulin
2. Fastende glukoseniveauer
3. BMI

4. Ændringer i serum prostata specifikt antigen (PSA)

   Klinisk markør for effekt, har vist sig at påvirke prognosen:

5. Patologisk T0 rate ved cystektomi vs. historiske rater

   Potentielle nye biomarkører:

6. Antal cirkulerende tumorceller eller tumormikropartikler før og efter behandling med metformin

   Følgende yderligere stratificeringsanalyser af dataene vil blive udført for at vurdere vores resultater i lyset af tidligere forskningsresultater:

   Stratificering af patologiske markører;

7. Stratificering af pAKT- og Survivin-ekspressionsniveauer ved tilstedeværelse eller fravær af PTEN-ekspression
8. Stratificering af TUNEL og Ki67 efter status for p53-farvning
9. Stratificering af patologiske markører ved brug eller fravær af administration af neoadjuverende kemoterapi