Metformine en simvastatine gebruiken bij blaaskanker

Dit is een single center window of opportunity trial. Een totaal van 44 patiënten met een diagnose van invasieve blaaskanker gediagnosticeerd door pathologische evaluatie van transurethrale resectie van blaastumor (TURBT) specimens en die voldoen aan alle geschiktheidscriteria zullen in het onderzoek worden opgenomen. Deelnemers aan de studie krijgen tweemaal daags Metformine 850 mg en eenmaal daags simvastatine 20 mg tot de avond voor hun geplande cystectomie, een periode die ongeveer 12 weken of minder zal duren. TURBT-weefselmonsters voor de behandeling en de weefselmonsters na de cystectomie zullen worden geanalyseerd en vergeleken. Monsters zullen worden geanalyseerd op celproliferatiemarkers en om te bepalen of de combinatie van metformine en simvastatine al dan niet een synergetisch effect kan produceren dat zal resulteren in een afname van de groei van deze agressieve kankercellen. De verwachte aanwervingsperiode zal ongeveer 18 maanden zijn. Deelnemers aan deze studie zullen worden gevraagd om de volgende kliniekbezoeken voor deze studie bij te wonen:

Basislijn bezoek:

Tijdens dit bezoek zal de onderzoeksarts een lichamelijk onderzoek uitvoeren en vitale functies en lengte- en gewichtsmetingen uitvoeren. Er zal ook bloed worden afgenomen voor analyse- en onderzoeksdoeleinden. Vrouwtjes die zwanger kunnen worden, zullen een zwangerschapstest ondergaan om te bevestigen dat ze niet zwanger zijn. Zwangere vrouwen worden uit het onderzoek verwijderd. We zullen ook bloedmonsters verzamelen.

Kliniekbezoeken Deelnemers zullen tot het moment van hun operatie om de 4 weken een vervolgbezoek aan een kliniek of telefonische interviews krijgen. Voorafgaand aan de operatie vindt minimaal 1 bezoek plaats. Op deze momenten wordt er bloed afgenomen voor analyse, wordt hun medicatie beoordeeld en wordt bevestigd dat ze de medicatie innemen in overeenstemming met het onderzoeksprotocol.

Dag van de operatie Op de dag van de operatie worden de lengte en het gewicht van de deelnemers gemeten, wordt er bloed afgenomen voor analyse- en onderzoeksdoeleinden en wordt de therapietrouw beoordeeld.

Dit is een haalbaarheidsstudie en een tussentijdse analyse van inschrijving is gepland 12 maanden nadat de eerste patiënt is ingeschreven. De proef wordt voortijdig beëindigd als er na 12 maanden geen 10 patiënten zijn ingeschreven. Een voorlopige pathologische analyse zal worden uitgevoerd na voltooiing van 12 maanden vanaf het moment van aanvang van de studie.

In het geval dat de geregistreerde patiënt een TURBT onderging voor diagnose voorafgaand aan verwijzing, zal ofwel weefsel worden verkregen van het perifere centrum waar de TURBT werd uitgevoerd of zal toestemming worden gegeven voor herhaalde TURBT, of wordt teruggetrokken uit het onderzoek.

Op basis van de documentatie ten tijde van de TURBT zal, waar mogelijk, worden geprobeerd weefselcoupes te verkrijgen van dezelfde tumor die zich in de cystectomiecoupes bevindt. Waar dit niet mogelijk is, zullen representatieve objectglaasjes worden verkregen van een andere tumor, indien beschikbaar.

Doelstellingen van de studie Het doel van deze studie is om de haalbaarheid te evalueren van neoadjuvante trials met kansen voor invasieve blaaskanker in ons centrum, en om het effect te bepalen van de combinatie van metformine en simvastatine op klinisch-pathologische markers van geneesmiddelactiviteit in ons patiëntencohort.

Primaire doelstellingen - Haalbaarheid en tumorproliferatiesnelheid Het primaire eindpunt van deze studie zal de beoordeling van de tumorproliferatiesnelheid zijn. Dit zal worden onderzocht via de analyse van de verandering in Ki67-weefselkleuring tussen de TURBT-weefselmonsters en het cystectomieweefsel.

Marker van celproliferatie;

1. Ki67-kleuring

   Deze proef is ook bedoeld om het raamwerk vast te stellen en de haalbaarheid te evalueren van het uitvoeren van neoadjuvante window of opportunity-onderzoeken met geneesmiddelen met potentiële biologische activiteit tegen invasieve blaaskanker in het London Health Sciences Centre. Het doel is om binnen 18 maanden 44 patiënten aan het onderzoek toe te voegen. Een tussentijdse analyse na 12 maanden zal worden uitgevoerd, waarna de studie voortijdig zal worden afgesloten als er minder dan 10 patiënten zijn ingeschreven.

2. Haalbaarheid - doel om 44 patiënten op te bouwen in 18 maanden.

Secundaire doelstellingen Dit onderzoek beoordeelt de mate van toxiciteit van graad 3 of hoger, zoals gedefinieerd door de CTCAE 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Als 41 patiënten zijn ingeschreven en het onderzoek voltooien, heeft het onderzoek een vermogen van 85% bij een waarde van 0,05 om te detecteren of het toxiciteitspercentage >20% is met een veronderstelde uitgangswaarde van ≤5%.

1. Toxiciteit

   De volgende parameters zullen worden onderzocht door de analyse van eventuele verschillen in hun weefselkleuring tussen de TURBT-weefselmonsters en het cystectomieweefsel. Dit zou moeten helpen bij het afbakenen van eventuele therapeutische effecten van de combinatie van metformine en simvastatinetherapie op urotheelcarcinoom (UC).

   Marker van apoptose;

2. Terminal deoxynucleotidyl Transferase-gemedieerde deoxy uridine trifosfaat (dUTP) nick end labeling (TUNEL) kleuring

   Uitlezingen van fosfoinositide-3-kinase/proteïnekinase B/zoogdierdoelwit van rapamycine (PI3K/Akt/mTOR);

3. p-mTOR-kleuring
4. p-Akt-kleuring

5. overleven

   Metformine stimuleert activering;

6. gefosforyleerd adenosinemonofosfaat-geactiveerd proteïnekinase (p-AMPK)

   De volgende parameters zullen worden onderzocht door analyse van hun weefselkleuring in het cystectomiemonster, aangezien wordt aangenomen dat ze afhankelijk zijn van de onderliggende tumorbiologie en niet worden beïnvloed door metforminetherapie:

   PI3K/Akt/mTOR-pathway-regulator, vaak gemuteerd in UC, kan de respons op metformine beïnvloeden;

7. Fosfatase en tensin homoloog (PTEN) kleuring

   Regelaar van de celcyclus, vaak geïnactiveerd bij invasieve CU, beïnvloedt de respons op metformine;

8. p53 kleuring

Tertiaire eindpunten De volgende parameters zullen worden onderzocht door analyse van eventuele verschillen in hun waarden tussen het tijdstip van inschrijving en de dag van de operatie of verschillen in de frequentie tussen de behandelings- en controlegroepen.

Tussen het moment van inschrijving en de datum van de operatie;

1. Serum-insuline
2. Nuchtere glucosewaarden
3. Lichaamsmassa-index

4. Veranderingen in serum prostaatspecifiek antigeen (PSA)

   Klinische marker van werkzaamheid, waarvan is aangetoond dat het de prognose beïnvloedt:

5. Pathologisch T0-percentage bij cystectomie vs. historische percentages

   Potentiële nieuwe biomarkers:

6. Aantal circulerende tumorcellen of tumormicrodeeltjes voor en na behandeling met metformine

   De volgende aanvullende stratificatieanalyses van de gegevens zullen worden uitgevoerd om onze resultaten te beoordelen in het licht van eerdere onderzoeksresultaten:

   Stratificatie van pathologische markers;

7. Stratificatie van pAKT- en Survivin-expressieniveaus door de aanwezigheid of afwezigheid van PTEN-expressie
8. Stratificatie van TUNEL en Ki67 door de status van p53-kleuring
9. Stratificatie van pathologische markers door het gebruik of de afwezigheid van toediening van neoadjuvante chemotherapie