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二甲双胍和辛伐他汀在膀胱癌中的应用

2016年7月7日 更新者：Dr. Jonathan Izawa、London Health Sciences Centre

评估二甲双胍和辛伐他汀联合作为浸润性膀胱癌新辅助治疗作用的机会研究之窗

使用二甲双胍和辛伐他汀的组合作为将接受膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者的新辅助治疗的单臂、单中心机会窗试验。 该研究将评估在浸润性膀胱癌中进行机会窗口试验的可行性，药物组合对各种重要的临床病理变量的影响。

目标是在 18 个月内招募 44 名患者。 中期分析将在 12 个月时进行，如果当时入组的患者少于 10 人，则研究将提前结束。 患者每天两次服用 850 毫克二甲双胍和 20 毫克辛伐他汀。 患者将在正式诊断浸润性膀胱癌后或转诊至伦敦健康科学中心 (LHSC) 后首次就诊时入组。 在没有安全性或耐受性问题的情况下，患者将从入组时起直至手术前一晚接受二甲双胍和辛伐他汀。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

这是机会审判的单一中心窗口。 共有 44 名通过经尿道膀胱肿瘤切除术 (TURBT) 标本的病理评估诊断为浸润性膀胱癌并符合所有资格标准的患者将被纳入研究。 研究参与者将接受二甲双胍 850 毫克，每天两次和辛伐他汀 20 毫克，每天一次，直到他们预定的膀胱切除术的前一天晚上，该时间段将持续大约 12 周或更短时间。 将分析和比较治疗前 TURBT 组织样本和膀胱切除术治疗后组织样本。 将分析样品的细胞增殖标记，并确定二甲双胍和辛伐他汀的组合是否能够产生协同效应，从而导致这些侵袭性癌细胞的生长减少。 预计招聘期约为18个月。 本研究的参与者将被要求参加本研究的以下门诊就诊：

基线访问：

在这次访问期间，研究医生将进行身体检查并测量生命体征以及身高和体重。 还将抽血用于分析和研究目的。 有生育潜力的女性将进行妊娠试验以确认她们没有怀孕。 孕妇将被排除在研究之外。 我们还将收集血液样本。

门诊就诊 参与者将每 4 周安排一次门诊随访或电话访谈，直到他们进行手术。 至少在手术前亲自拜访 1 次。 在这些时候，他们将抽血进行分析，审查他们的药物治疗，并确认他们正在按照研究方案服用药物。

手术当天 在手术当天，将测量参与者的身高和体重，抽血用于分析和研究目的，并评估药物依从性。

这是一项可行性研究，计划在第一位患者入组后 12 个月对入组进行中期分析。 如果未能在 12 个月的时间点之前招募 10 名患者，则该试验将提前结束。 初步病理分析将在研究开始后 12 个月后进行。

如果登记的患者在转诊前接受了 TURBT 诊断，则组织将从进行 TURBT 的外周中心获得，或者他们将同意重复 TURBT，或退出研究。

根据 TURBT 时的文件，在可能的情况下，将尝试从膀胱切除术切片中包含的相同肿瘤中获取组织切片。 在不可能的情况下，如果有的话，将从另一个肿瘤获得代表性的载玻片。

研究目标 本研究的目的是评估我们中心针对浸润性膀胱癌进行机会窗口新辅助试验的可行性，并确定二甲双胍和辛伐他汀联合治疗对我们患者队列中药物活性的临床病理学标志物的影响。

主要目标 - 可行性和肿瘤增殖率 该试验的主要终点将是评估肿瘤增殖率。 这将通过分析 TURBT 组织样本和膀胱切除组织之间 Ki67 组织染色的变化进行调查。

细胞增殖标志物；

  1. Ki67染色

    该试验还旨在建立框架并评估在伦敦健康科学中心使用具有抗浸润性膀胱癌潜在生物活性的药物进行新辅助机会试验的可行性。 目标是在 18 个月内招募 44 名患者参加试验。 将在 12 个月时进行中期分析，届时如果入组患者少于 10 人，试验将提前结束。

  2. 可行性——目标是在 18 个月内招募 44 名患者。

次要目标 本研究将评估 CTCAE 4.03（不良事件通用术语标准）定义的 3 级或更高毒性的发生率。 如果登记了 41 名患者并完成了研究，则该研究将有 85% 的功效（α 为 0.05）来检测毒性率是否 >20%，假设基线为 ≤5%。

  1. 毒性

    将通过分析 TURBT 组织样本和膀胱切除组织之间的组织染色差异来研究以下参数。 这应该有助于描述二甲双胍和辛伐他汀联合治疗对尿路上皮癌 (UC) 的任何治疗效果。

    细胞凋亡标志物；

  2. 末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸 (dUTP) 缺口末端标记 (TUNEL) 染色

    磷酸肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/哺乳动物雷帕霉素靶标 (PI3K/Akt/mTOR) 通路读数；

  3. p-mTOR染色
  4. p-Akt染色

  5. 幸存者

    二甲双胍刺激激活；

  6. 磷酸化腺苷一磷酸激活蛋白激酶 (p-AMPK)

    以下参数将通过分析膀胱切除术样本中的组织染色进行研究，因为它们被认为取决于潜在的肿瘤生物学，并且不会受到二甲双胍治疗的影响：

    PI3K/Akt/mTOR 通路调节剂，在 UC 中经常发生突变，可能影响二甲双胍反应；

  7. 磷酸酶和张力蛋白同系物 (PTEN) 染色

    细胞周期调节剂，经常在侵袭性 UC 中失活，影响二甲双胍反应；

  8. p53染色

三级终点 以下参数将通过分析它们在入组时间和手术当天之间的值的任何差异或治疗组和对照组之间的频率差异来研究。

在入组时间和手术日期之间；

  1. 血清胰岛素
  2. 空腹血糖水平
  3. 体重指数

  4. 血清前列腺特异性抗原 (PSA) 的变化

    疗效的临床标志物，已被证明会影响预后：

  5. 膀胱切除术的病理 T0 率与历史率

    潜在的新型生物标志物：

  6. 二甲双胍治疗前后循环肿瘤细胞数或肿瘤微粒数

    将对数据进行以下额外的分层分析，以根据先前的研究结果评估我们的结果：

    病理标志物分层；

  7. 通过 PTEN 表达的存在或不存在对 pAKT 和生存素表达水平进行分层
  8. 通过 p53 染色状态对 TUNEL 和 Ki67 进行分层
  9. 通过使用或不使用新辅助化疗对病理标志物进行分层

研究类型

介入性

注册 (预期的)

44

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • London、Ontario、加拿大、N6A 5W9
        • 招聘中
        • London Health Sciences Center; Victoria Hospital
        • 接触：
          • Jonathan Izawa, MD

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 85年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准

  1. 年龄≥18岁且85岁≤。
  2. 患者必须通过 TURBT 进行活检证实为浸润性膀胱癌，并且在 TURBT 之前未通过全身化疗进行过治疗。
  3. 患者必须能够吞咽和耐受口服药物
  4. 血红蛋白 A1c ≤ 6.5%。
  5. 能够理解与研究方案相关的书面和口头研究说明并提供知情同意。
  6. 任何有生育潜力的女性都必须使用高效的避孕方法，其中包括：激素避孕药（例如 复方口服避孕药、贴剂、阴道环、注射剂和植入物）；宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)；输精管切除术和输卵管结扎术。

排除标准

  1. 患者已接受过顺铂衍生化疗方案的先前癌症诊断治疗或接受过盆腔放疗。
  2. 先前或当前诊断为 1 型或 2 型糖尿病。
  3. 过去 12 个月内接触二甲双胍。
  4. 预期或同时使用磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物或胰岛素。
  5. 已知的二甲双胍过敏或不耐受。
  6. 在研究登记前 30 天内或在研究方案期间参加另一项药物试验。
  7. 筛选访视前 6 个月内患有严重心血管疾病，包括 6 个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、不包括心房颤动的严重心律失常或脑血管意外。
  8. 肝功能检查异常：总胆红素、天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 或碱性磷酸酶 (ALP) > 1.8 X 正常上限
  9. 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≤ 40 mL/min。
  10. 其他恶性肿瘤的病史，除了非肌肉浸润性膀胱癌，治疗过的非黑色素瘤皮肤癌，I 期黑色素瘤和实体瘤得到充分治疗，5 年内没有持续的疾病证据。
  11. 伴随的医疗条件容易导致盐酸二甲双胍相关的乳酸性酸中毒；示例包括 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭、酸中毒史和慢性酒精摄入量，平均每天 ≥ 4 杯。
  12. 横纹肌溶解史。
  13. 使用包括烟酸和秋水仙碱在内的药物，以及细胞色素 p-450 3A4 的强抑制剂（参见第 4.2 节中的列表）。
  14. 未经治疗的甲状腺功能减退症。
  15. 怀孕。
  16. 哺乳

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：二甲双胍和辛伐他汀治疗
在没有任何安全性或耐受性问题的情况下，从参加研究到手术前一天（大约 12 周），该组患者每天将接受 850 毫克二甲双胍和 20 毫克辛伐他汀。
药品：二甲双胍
见组说明
其他名称：
  • 没有其他名字
药品：辛伐他汀
见组说明
其他名称：
  • 没有其他名字

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
膀胱肿瘤增殖率
大体时间：将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
该试验的主要终点将是评估肿瘤增殖率。 这将通过分析 TURBT 组织样本和膀胱切除组织之间 Ki67（细胞增殖的细胞标记）组织染色的变化来研究。
将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
使用具有抗浸润性膀胱癌潜在生物活性的药物进行新辅助治疗机会窗试验的可行性
大体时间：将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
该试验还旨在建立框架并评估在伦敦健康科学中心使用具有抗浸润性膀胱癌潜在生物活性的药物进行新辅助机会试验的可行性。 目标是在 18 个月内招募 44 名患者参加试验，如果 12 个月内招募的患者少于 10 名，则该研究将提前结束。
将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
参与二甲双胍和辛伐他汀治疗方案的患者的毒性
大体时间：将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
本研究将评估由 CTCAE 4.03 定义的研究药物组合引起的 3 级或更高毒性的发生率。
将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
在膀胱切除术前接受二甲双胍和辛伐他汀治疗的患者的肿瘤细胞中观察到的细胞凋亡水平。
大体时间：将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
组织将分析 TURBT 和膀胱切除组织样品之间凋亡末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记 (TUNEL) 标记物的变化。
将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
二甲双胍和辛伐他汀治疗对浸润性尿路上皮癌信号通路的影响。
大体时间：将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周
通过分析在 TURBT 和膀胱切除术期间从患者身上获得的组织样本，将评估可能受研究药物组合影响的细胞增殖和二甲双胍反应中涉及的各种信号通路。 将进行这些实验以评估研究药物的组合是否能够通过比较治疗前后样本之间的信号水平来抑制有助于癌细胞生长的细胞信号通路。 这些途径包括 PI3K/Akt/mTOR 和 AMPK。 我们还将评估 PTEN 和 p53 水平对细胞治疗反应的影响。
将在手术前准备期间跟踪参与者。预计少于 12 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

London Health Sciences Centre

调查人员

  • 首席研究员：Jonathan Izawa, MD、London Health Sciences Centre

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2015年10月1日

初级完成 (预期的)

2018年1月1日

研究完成 (预期的)

2018年1月1日

研究注册日期

首次提交

2015年1月13日

首先提交符合 QC 标准的

2015年2月5日

首次发布 (估计)

2015年2月10日

研究记录更新

最后更新发布 (估计)

2016年7月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2016年7月7日

最后验证

2016年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • MS_1

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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