Användning av metformin och simvastatin vid cancer i urinblåsan

Det här är ett enda tillfälle att testa möjligheter. Totalt 44 patienter med diagnosen invasiv blåscancer diagnostiserad genom patologisk utvärdering av transuretral resektion av blåstumörprover (TURBT) och som uppfyller alla behörighetskriterier kommer att inkluderas i studien. Studiedeltagarna kommer att få Metformin 850 mg två gånger dagligen och simvastatin 20 mg en gång dagligen till kvällen före den planerade cystektomien, vilket är en tidsperiod som kommer att pågå i cirka 12 veckor eller mindre. Förbehandling TURBT vävnadsprover och cystektomi efter terapi vävnadsprover kommer att analyseras och jämföras. Prover kommer att analyseras för cellproliferationsmarkörer och för att avgöra om kombinationen av metformin och simvastatin kan ge en synergistisk effekt som kommer att resultera i att tillväxten av dessa aggressiva cancerceller minskar. Den förväntade rekryteringstiden kommer att vara cirka 18 månader. Deltagarna i denna studie kommer att bli ombedda att närvara vid följande klinikbesök för denna studie:

Baslinjebesök:

Under detta besök kommer studieläkaren att genomföra en fysisk undersökning och ta vitala tecken samt längd- och viktmätningar. Blod kommer också att tas för analys och forskningsändamål. Kvinnor som är i fertil ålder kommer att ha ett graviditetstest för att bekräfta att de inte är gravida. Gravida kvinnor kommer att tas bort från studien. Vi kommer också att samla in blodprover.

Klinikbesök Deltagarna kommer att ha uppföljande klinikbesök eller telefonintervjuer schemalagda var 4:e vecka fram till tidpunkten för deras operation. Minst 1 besök kommer att vara personligen före operationen. Vid dessa tillfällen kommer de att ta blod för analys, få sin medicin granskad och bekräfta att de tar medicinen i enlighet med studieprotokollet.

Operationsdagen På operationsdagen kommer deltagarna att få sin längd och vikt mätta, få blodprover för analys och forskningsändamål, och läkemedelsöverensstämmelse kommer att bedömas.

Detta är en förstudie och en interimsanalys av inskrivningen planeras 12 månader efter att den första patienten har skrivits in. Rättegången kommer att avslutas i förtid om den misslyckas med att rekrytera 10 patienter vid 12 månaders tidpunkt. En preliminär patologisk analys kommer att utföras efter avslutad 12 månader från tidpunkten för studiestart.

I händelse av att den inskrivna patienten genomgick en TURBT för diagnos före remissen, kommer antingen vävnad att hämtas från det perifera centret där TURBT utfördes eller så kommer de att godkännas för upprepad TURBT, eller dras tillbaka från studien.

Baserat på dokumentationen vid tidpunkten för TURBT kommer ett försök att göras, där så är möjligt, att få vävnadssnitt från samma tumör som finns i cystektomisektionerna. Om detta inte är möjligt kommer representativa objektglas att erhållas från en annan tumör, om tillgänglig.

Studiens mål Syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten av nyadjuvanta neoadjuvantstudier för invasiv blåscancer i vårt centrum, och att bestämma effekten av kombinationen av metformin och simvastatin på kliniska patologiska markörer för läkemedelsaktivitet i vår patientkohort.

Primära mål - Genomförbarhet och tumörspridningshastighet Den primära slutpunkten för denna studie kommer att vara bedömningen av tumörproliferationshastigheten. Detta kommer att undersökas genom analys av förändringen i Ki67-vävnadsfärgning mellan TURBT-vävnadsprover och cystektomivävnaden.

Markör för cellproliferation;

1. Ki67-färgning

   Denna studie är också utformad för att fastställa ramverket och utvärdera genomförbarheten av att utföra neoadjuvanta möjligheter-studier med läkemedel med potentiell bioaktivitet mot invasiv blåscancer vid London Health Sciences Center. Målet är att samla 44 patienter inom 18 månader till prövningen. En halvtidsanalys vid 12 månader kommer att utföras, då prövningen kommer att avslutas i förtid om det har varit färre än 10 patienter inskrivna.

2. Genomförbarhet - mål att samla 44 patienter på 18 månader.

Sekundära mål Denna studie kommer att bedöma graden av toxicitet av grad 3 eller högre enligt definitionen av CTCAE 4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Om 41 patienter är inskrivna och slutför studien kommer studien att ha en effekt på 85 % vid 0,05 för att upptäcka om toxicitetsgraden är >20 % med en antagen baslinje på ≤5 %.

1. Giftighet

   Följande parametrar kommer att undersökas genom analys av eventuella skillnader i deras vävnadsfärgning mellan TURBT-vävnadsprover och cystektomivävnaden. Detta bör hjälpa till att avgränsa eventuella terapeutiska effekter av kombinationen av metformin- och simvastatinterapi på urotelialt karcinom (UC).

   Markör för apoptos;

2. Terminal deoxinukleotidyltransferasmedierad deoxiuridintrifosfat (dUTP) nick end-märkning (TUNEL) färgning

   Fosfoinositid-3-kinas/proteinkinas B/däggdjursmål för rapamycin (PI3K/Akt/mTOR) vägavläsningar;

3. p-mTOR-färgning
4. p-Akt färgning

5. överleva

   Metformin stimulerar aktivering;

6. fosforylerat adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (p-AMPK)

   Följande parametrar kommer att undersökas genom analys av deras vävnadsfärgning i cystektomiprovet, eftersom de antas vara beroende av den underliggande tumörbiologin och inte kommer att påverkas av metforminbehandling:

   PI3K/Akt/mTOR-vägregulator, ofta muterad i UC, kan påverka metforminsvaret;

7. Fosfatas- och tensinhomolog (PTEN) färgning

   Cellcykelregulator, ofta inaktiverad vid invasiv UC, påverkar metforminsvaret;

8. p53 färgning

Tertiära slutpunkter Följande parametrar kommer att undersökas genom analys av eventuella skillnader i antingen deras värden mellan tidpunkten för inskrivningen och dagen för operationen eller skillnader i frekvensen mellan behandlings- och kontrollgrupperna.

Mellan tidpunkten för inskrivning och datum för operationen;

1. Seruminsulin
2. Fastande glukosnivåer
3. Body mass Index

4. Förändringar i serumprostataspecifikt antigen (PSA)

   Klinisk markör för effekt, har visat sig påverka prognosen:

5. Patologisk T0-frekvens vid cystektomi kontra historiska frekvenser

   Potentiella nya biomarkörer:

6. Antal cirkulerande tumörceller eller tumörmikropartiklar före och efter behandling med metformin

   Följande ytterligare stratifieringsanalyser av data kommer att utföras för att bedöma våra resultat i ljuset av tidigare forskningsresultat:

   Stratifiering av patologiska markörer;

7. Stratifiering av pAKT- och Survivin-uttrycksnivåer genom närvaro eller frånvaro av PTEN-uttryck
8. Stratifiering av TUNEL och Ki67 genom status för p53-färgning
9. Stratifiering av patologiska markörer genom användning eller frånvaro av administrering av neoadjuvant kemoterapi