Biomarcatori genetici per la risposta all'anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).Trattamento nella degenerazione maculare senile umida (ARMD umida)

La degenerazione maculare legata all'età (ARMD) è la causa più comune di cecità nella popolazione adulta del mondo occidentale. Colpisce la macula, la regione della retina più ricca di fotorecettori e responsabile della visione centrale.

Nonostante questa manifesta importanza, l'eziologia di ARMD rimane poco conosciuta. Studi basati sulla popolazione hanno dimostrato un'eziologia complessa, con il contributo di una combinazione di fattori genetici e ambientali. Studi di associazione sull'intero genoma hanno rivelato la presenza di loci associati alla suscettibilità in un'ampia gamma di geni, compresi i geni coinvolti nel sistema del complemento, nell'omeostasi del colesterolo, nella diffusione del fattore di crescita e nell'angiogenesi. Il fumo è stato identificato come un importante fattore ambientale.

Sono clinicamente distinguibili due forme principali di ARMD: la forma secca e quella umida. Quest'ultimo rappresenta il sottogruppo clinico più aggressivo ed è caratterizzato dalla crescita anormale di nuovi vasi sanguigni (neovascolarizzazione) sotto la macula, che porta all'accumulo di liquido sotto la retina, sanguinamento, progressione verso la fibrosi e infine la perdita della visione centrale .

La patogenesi di questa neovascolarizzazione non è completamente compresa, sebbene sia ben noto che la via VEGF è coinvolta nell'angiogenesi ed è stata implicata nello sviluppo dei nuovi vasi sotto la macula. I VEGF sono i più specifici e potenti stimolatori dell'angiogenesi. VEGF-A è una glicoproteina di 45 kD che si lega ai recettori transmembrana della tirosina chinasi, VEGFR, che attiva una cascata di fattori a valle. VEGF-A ha il più forte effetto pro-angiogenico nella retina promuovendo la proliferazione, la germinazione e la formazione di tubi delle cellule endoteliali. Può legarsi ad almeno due recettori -VEGFR1 e VEGFR2, sebbene la maggior parte dell'attività proangiogenica sembri essere mediata da VEGFR2. L'espressione di un'isoforma di VEGFR2 che manca sia del dominio di segnalazione intracellulare che del dominio transmembrana, rappresenta una forma solubile del recettore, inattivando il VEGF a livello extracellulare.

Allo stesso modo, le molecole che legano e inattivano il VEGF sono state sviluppate per il trattamento di ARMD e vengono applicate nella clinica ARMD attraverso iniezioni intravitreali. Questi includono anticorpi, una proteina di fusione del recettore ricombinante e un aptamero sintetico. Gli anticorpi anti-VEGFA - ranibizumab e bevacizumab, off-label, sono stati associati a effetti collaterali limitati e significativi miglioramenti terapeutici e sono diventati lo standard nel trattamento della forma umida di ARMD. Infatti, ad esempio nei primi studi clinici per ranibizumab, le iniezioni mensili di ranibizumab hanno dimostrato un aumento medio dell'acuità visiva di 6,6 e 10,7 lettere ETDRS dopo 24 mesi. Tuttavia, attualmente la maggior parte dei centri clinici applica protocolli di trattamento modificati. Comunemente utilizzata è una dose di carico iniziale di tre iniezioni mensili consecutive e il successivo follow-up e la somministrazione di iniezioni aggiuntive a seconda dell'evoluzione dell'acuità visiva, della tomografia a coerenza ottica e dei dati dell'angiografia con fluoresceina. Il 25% dei pazienti con ARMD mostra un miglioramento significativo dell'acuità visiva, il 70% mantiene o mostra un'acuità visiva leggermente aumentata e il restante 5% dei pazienti non risponde al trattamento e continua a perdere la vista.

La differenza osservata nella risposta al trattamento anti VEGF per ARMD tra i pazienti è indicativa della presenza di fattori che influenzano l'effetto del farmaco. Alcuni di questi potrebbero essere varianti genetiche all'interno di geni coinvolti nella patogenesi dell'ARMD o nella via del VEGF. Sono state trovate poche associazioni con marcatori all'interno di geni precedentemente trovati correlati alla patogenesi dell'ARMD. Non è noto se le varianti coinvolte nella risposta al trattamento anti VEGF possano influenzare l'esito terapeutico.

Uno studio ha dimostrato che il polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) nella forma VEGFR1 rs7993418 (codone TAC) è associato alla resistenza alla terapia anti VEGF nei pazienti affetti da carcinoma. Questo genotipo specifico porta ad una maggiore espressione del VEGFR1 senza modificare il contenuto di amminoacidi della proteina. L'aumento della proteina VEGFR1 è molto probabilmente dovuto alla maggiore efficienza della traduzione dell'acido ribonucleico messaggero (mRNA).

Lo scopo di questo studio è valutare l'associazione tra un pannello di marcatori polimorfici selezionati nella via VEGF e la risposta alla terapia con anticorpi anti VEGF per ARMD. L'ipotesi è che il genotipo individuale influenzi la risposta all'anti VEGF. Ciò può portare all'identificazione di biomarcatori genetici che consentono l'individualizzazione del trattamento e l'ottimizzazione dei risultati visivi.