Anti-VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) 반응에 대한 유전적 바이오마커.습성 연령 관련 황반변성(습성 ARMD)의 치료

연령 관련 황반 변성(ARMD)은 서구 세계의 성인 인구에서 실명의 가장 흔한 원인입니다. 이는 광수용체가 가장 풍부하고 중심 시력을 담당하는 망막 영역인 황반에 영향을 미칩니다.

이러한 명백한 중요성에도 불구하고 ARMD의 병인학은 잘 이해되지 않고 있습니다. 인구 기반 연구는 유전 및 환경 요인의 조합으로 인한 복잡한 병인학을 입증했습니다. 게놈 전체 연관 연구는 보체 시스템, 콜레스테롤 항상성, 성장 인자 확산 및 혈관 신생에 관여하는 유전자를 포함하여 광범위한 유전자에서 감수성과 관련된 유전자좌의 존재를 밝혀냈습니다. 흡연은 주요 환경 요인으로 확인되었습니다.

ARMD의 두 가지 주요 형태는 임상적으로 구별할 수 있습니다: 건식 및 습식 형태. 후자는 더 공격적인 임상 하위 그룹을 나타내며 황반 아래에서 새로운 혈관의 비정상적인 성장(신생혈관 형성)을 특징으로 하여 망막 아래 체액 축적, 출혈, 섬유증 진행, 최종적으로 중심 시력 상실로 이어집니다. .

이러한 혈관신생의 병인은 완전히 이해되지 않았지만, VEGF 경로는 혈관신생에 관여하는 것으로 잘 알려져 있고 황반 아래의 새로운 혈관 발달과 관련이 있습니다. VEGF는 혈관신생의 가장 특이적이고 강력한 자극제입니다. VEGF-A는 막관통 티로신 키나제 수용체(VEGFRs)에 결합하는 45kD 당단백질로, 다운스트림 인자의 캐스케이드를 활성화합니다. VEGF-A는 내피 세포의 증식, 발아 ​​및 튜빙을 촉진하여 망막에서 가장 강력한 혈관신생 촉진 효과를 나타냅니다. 대부분의 proangiogenic 활성이 VEGFR2를 통해 매개되는 것으로 보이지만 적어도 두 개의 수용체 -VEGFR1 및 VEGFR2에 결합할 수 있습니다. 세포내 신호 전달 도메인과 막관통 도메인이 모두 결여된 VEGFR2 이소형의 발현은 세포외에서 VEGF를 불활성화하는 수용성 형태의 수용체를 나타냅니다.

유사하게, VEGF에 결합하고 불활성화시키는 분자는 ARMD의 치료를 위해 개발되었고 이들은 유리체강내 주사를 통해 ARMD 클리닉에 적용된다. 여기에는 항체, 재조합 수용체 융합 단백질 및 합성 앱타머가 포함됩니다. 항-VEGFA 항체인 라니비주맙 및 베바시주맙(오프라벨)은 제한된 부작용 및 상당한 치료 개선과 관련이 있으며 습성 ARMD 치료의 표준이 되었습니다. 실제로, 예를 들어 ranibizumab에 대한 첫 번째 임상 시험에서 ranibizumab의 월간 주사는 24개월 후 평균 6.6 및 10.7 ETDRS 문자의 시력 향상을 보여주었습니다. 그러나 현재 대부분의 임상 센터에서는 수정된 치료 프로토콜을 적용합니다. 일반적으로 사용되는 것은 3개월 연속 주사의 초기 로딩 용량과 시력, 광간섭 단층 촬영 및 플루오레세인 혈관조영 데이터의 진화에 따라 추가 주사의 후속 추적 및 관리입니다. ARMD 환자의 25%는 상당한 시력 개선을 보였고, 70%는 시력을 유지하거나 약간 증가했으며, 나머지 5%는 치료에 반응하지 않고 계속해서 시력을 잃었습니다.

환자들 사이에 ARMD에 대한 항 VEGF 치료에 대한 반응에서 나타나는 차이는 약물의 효과에 영향을 미치는 요인의 존재를 암시합니다. 이들 중 일부는 ARMD 병인 또는 VEGF 경로와 관련된 유전자 내의 유전적 변이일 수 있습니다. ARMD의 병인과 관련된 것으로 이전에 발견된 유전자 내의 마커와의 연관성은 거의 발견되지 않았습니다. 항 VEGF 치료 반응에 관련된 변이가 치료 결과에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다.

한 연구에서 VEGFR1 rs7993418(TAC 코돈) 형태의 단일 염기 다형성(SNP)이 암종 환자의 항 VEGF 요법에 대한 내성과 관련이 있음이 입증되었습니다. 이 특정 유전자형은 단백질의 아미노산 함량을 변경하지 않고 VEGFR1의 발현을 증가시킵니다. 증가된 VEGFR1 단백질은 메신저 리보핵산(mRNA) 번역의 효율성이 높기 때문일 가능성이 큽니다.

이 시험의 목적은 VEGF 경로에서 선택된 다형성 마커 패널과 ARMD에 대한 항 VEGF 항체를 사용한 치료에 대한 반응 사이의 연관성을 평가하는 것입니다. 가설은 개별 유전자형이 항 VEGF에 대한 반응에 영향을 미친다는 것입니다. 이를 통해 유전자 바이오마커를 식별하여 시각적 결과의 치료 개별화 및 최적화를 가능하게 할 수 있습니다.