Genetiske biomarkører for respons på anti-VEGF (vaskulær endotelvækstfaktor). Behandling ved våd aldersrelateret makuladegeneration (våd ARMD)

Aldersrelateret makuladegeneration (ARMD) er den mest almindelige årsag til blindhed hos den voksne befolkning i den vestlige verden. Det påvirker makula - den region af nethinden, der er mest rig på fotoreceptorer og ansvarlig for centralt syn.

På trods af denne åbenlyse betydning forbliver etiologien af ​​ARMD dårligt forstået. Populationsbaserede undersøgelser har vist en kompleks etiologi med bidrag fra en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer. Genomomfattende associationsundersøgelser afslørede tilstedeværelsen af ​​loci forbundet med modtagelighed i en lang række gener, herunder gener involveret i komplementsystemet, kolesterolhomeostase, vækstfaktordiffusion og angiogenese. Rygning er blevet identificeret som en væsentlig miljøfaktor.

To hovedformer af ARMD kan skelnes klinisk: den tørre og våde form. Sidstnævnte repræsenterer den mere aggressive kliniske undergruppe og er karakteriseret ved unormal vækst af nye blodkar (neovaskularisering) under makula, hvilket fører til ophobning af væske under nethinden, blødning, progression til fibrose og endelig tab af centralt syn. .

Patogenesen af ​​denne neovaskularisering er ikke fuldt ud forstået, selvom VEGF-vejen er velkendt for at være involveret i angiogenese og var impliceret i udviklingen af ​​de nye kar under macula. VEGF'erne er de mest specifikke og potente stimulatorer af angiogenesen. VEGF-A er et 45 kD glycoprotein, der binder til transmembrane tyrosinkinasereceptorer, VEGFR'er, som aktiverer en kaskade af nedstrømsfaktorer. VEGF-A har den stærkeste pro-angiogene effekt i nethinden ved at fremme spredning, spiring og slangeføring af endotelcellerne. Det kan binde til mindst to receptorer -VEGFR1 og VEGFR2, selvom det meste af den proangiogene aktivitet ser ud til at være medieret gennem VEGFR2. Ekspression af en VEGFR2-isoform, der mangler både det intracellulære signaldomæne og det transmembrane domæne, repræsenterer en opløselig form af receptoren, der inaktiverer VEGF ekstracellulært.

Tilsvarende er molekyler, der binder og inaktiverer VEGF, blevet udviklet til behandling af ARMD, og ​​de anvendes i ARMD-klinikken gennem intravitreale injektioner. Disse omfatter antistoffer, et rekombinant receptorfusionsprotein og en syntetisk aptamer. Anti-VEGFA-antistofferne - ranibizumab og bevacizumab, off-label, er blevet forbundet med begrænsede bivirkninger og betydelig terapeutisk forbedring og blev standarden i behandlingen af ​​den våde form af ARMD. Faktisk, for eksempel i de første kliniske forsøg med ranibizumab, viste månedlige injektioner af ranibizumab en gennemsnitlig stigning i synsstyrken på 6,6 og 10,7 ETDRS-bogstaver efter 24 måneder. Men i øjeblikket anvender de fleste kliniske centre modificerede behandlingsprotokoller. Almindeligvis anvendt er en initial belastningsdosis på tre på hinanden følgende månedlige injektioner og efterfølgende opfølgning og administration af yderligere injektioner afhængigt af udviklingen af ​​synsstyrke, optisk kohærenstomografi og fluoresceinangiografidata. 25 % af ARMD-patienterne viser signifikant forbedring af synsstyrken, 70 % bevarer eller viser let øget synsstyrke, og de resterende 5 procent af patienterne reagerer ikke på behandlingen og fortsætter med at miste synet.

Forskellen set i respons på anti-VEGF-behandling for ARMD mellem patienterne tyder på tilstedeværelsen af ​​faktorer, der påvirker lægemidlets virkning. Nogle af disse kunne være genetiske varianter inden for gener involveret i ARMD-patogenese eller VEGF-pathway. Der er fundet få associationer med markører i gener, der tidligere er blevet fundet at være relateret til patogenesen af ​​ARMD. Det er fortsat ukendt, om varianter involveret i anti-VEGF-behandlingsresponset kan påvirke det terapeutiske resultat.

En undersøgelse viste, at enkeltnukleotidpolymorfi (SNP) i VEGFR1 rs7993418 (TAC-kodon) form er forbundet med resistens over for anti-VEGF-terapien hos carcinompatienter. Denne specifikke genotype fører til en øget ekspression af VEGFR1 uden at ændre proteinets aminosyreindhold. Det øgede VEGFR1-protein skyldes højst sandsynligt højere effektivitet af messenger-ribonukleinsyre (mRNA) translation.

Formålet med dette forsøg er at evaluere sammenhængen mellem et panel af udvalgte polymorfe markører i VEGF-vejen og responsen på terapi med anti-VEGF-antistof mod ARMD. Hypotesen er, at den individuelle genotype påvirker responset på anti-VEGF. Dette kan føre til identifikation af genetiske biomarkører, der tillader behandlingsindividualisering og optimering af de visuelle resultater.