Biomarcadores genéticos para la respuesta a Anti-VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular). Tratamiento en la degeneración macular húmeda relacionada con la edad (DMAE húmeda)

La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) es la causa más común de ceguera en la población adulta del mundo occidental. Afecta a la mácula, la región de la retina más rica en fotorreceptores y responsable de la visión central.

A pesar de esta importancia manifiesta, la etiología de ARMD sigue siendo poco conocida. Los estudios basados ​​en la población han demostrado una etiología compleja, con contribuciones de una combinación de factores genéticos y ambientales. Los estudios de asociación del genoma completo revelaron la presencia de loci asociados con la susceptibilidad en una amplia gama de genes, incluidos los genes implicados en el sistema del complemento, la homeostasis del colesterol, la difusión del factor de crecimiento y la angiogénesis. Fumar ha sido identificado como un factor ambiental importante.

Dos formas principales de ARMD son clínicamente distinguibles: la forma seca y húmeda. Este último representa el subgrupo clínico más agresivo y se caracteriza por el crecimiento anormal de nuevos vasos sanguíneos (neovascularización) debajo de la mácula, lo que lleva a la acumulación de líquido debajo de la retina, sangrado, progresión a fibrosis y finalmente pérdida de la visión central. .

La patogénesis de esta neovascularización no se comprende completamente, aunque se sabe que la vía VEGF está involucrada en la angiogénesis y estuvo implicada en el desarrollo de nuevos vasos debajo de la mácula. Los VEGF son los estimuladores más específicos y potentes de la angiogénesis. VEGF-A es una glicoproteína de 45 kD que se une a los receptores de tirosina quinasa transmembrana, VEGFR, que activa una cascada de factores aguas abajo. VEGF-A tiene el efecto proangiogénico más fuerte en la retina al promover la proliferación, la germinación y el entubado de las células endoteliales. Puede unirse al menos a dos receptores: VEGFR1 y VEGFR2, aunque la mayor parte de la actividad proangiogénica parece estar mediada por VEGFR2. La expresión de una isoforma de VEGFR2 que carece tanto del dominio de señalización intracelular como del dominio transmembrana representa una forma soluble del receptor, que inactiva el VEGF extracelularmente.

Del mismo modo, se han desarrollado moléculas que se unen e inactivan el VEGF para el tratamiento de la DMAE y se aplican en la clínica de la DMAE mediante inyecciones intravítreas. Estos incluyen anticuerpos, una proteína de fusión de receptor recombinante y un aptámero sintético. Los anticuerpos anti-VEGFA, ranibizumab y bevacizumab, fuera de etiqueta, se han asociado con efectos secundarios limitados y una mejora terapéutica significativa, y se convirtieron en el estándar en el tratamiento de la forma húmeda de ARMD. De hecho, por ejemplo, en los primeros ensayos clínicos de ranibizumab, las inyecciones mensuales de ranibizumab demostraron una ganancia promedio en la agudeza visual de 6,6 y 10,7 letras ETDRS después de 24 meses. Sin embargo, actualmente la mayoría de los centros clínicos aplican protocolos de tratamiento modificados. Habitualmente se utiliza una dosis de carga inicial de tres inyecciones mensuales consecutivas y el seguimiento posterior y la administración de inyecciones adicionales en función de la evolución de los datos de agudeza visual, tomografía de coherencia óptica y angiografía con fluoresceína. El 25 % de los pacientes con ARMD muestra una mejora significativa de la agudeza visual, el 70 % mantiene o muestra un ligero aumento de la agudeza visual y el 5 % restante de los pacientes no responde al tratamiento y continúa perdiendo la visión.

La diferencia observada en la respuesta al tratamiento anti VEGF para ARMD entre los pacientes sugiere la presencia de factores que influyen en el efecto del fármaco. Algunos de estos podrían ser variantes genéticas dentro de los genes involucrados en la patogénesis de ARMD o la vía VEGF. Se han encontrado pocas asociaciones con marcadores dentro de los genes que anteriormente estaban relacionados con la patogenia de la ARMD. Aún se desconoce si las variantes involucradas en la respuesta al tratamiento anti VEGF podrían influir en el resultado terapéutico.

Un estudio demostró que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en la forma VEGFR1 rs7993418 (codón TAC) está asociado con la resistencia a la terapia anti VEGF en pacientes con carcinoma. Este genotipo específico conduce a una mayor expresión de VEGFR1 sin cambiar el contenido de aminoácidos de la proteína. El aumento de la proteína VEGFR1 probablemente se deba a una mayor eficiencia de la traducción del ácido ribonucleico mensajero (ARNm).

El propósito de este ensayo es evaluar la asociación entre un panel de marcadores polimórficos seleccionados en la vía VEGF y la respuesta a la terapia con anticuerpos anti VEGF para ARMD. La hipótesis es que el genotipo individual influye en la respuesta al anti VEGF. Esto puede conducir a la identificación de biomarcadores genéticos que permitan la individualización del tratamiento y la optimización de los resultados visuales.