抗 VEGF（血管内皮生长因子）反应的遗传生物标志物。湿性年龄相关性黄斑变性（湿性 ARMD）的治疗

年龄相关性黄斑变性 (ARMD) 是西方世界成年人群中最常见的失明原因。 它会影响黄斑 - 视网膜中感光器最丰富并负责中央视觉的区域。

尽管具有如此明显的重要性，但对 ARMD 的病因学仍知之甚少。 基于人群的研究证明了复杂的行为学，遗传和环境因素共同作用。 全基因组关联研究揭示了与广泛基因易感性相关的基因座的存在，包括参与补体系统、胆固醇稳态、生长因子扩散和血管生成的基因。 吸烟已被确定为一个主要的环境因素。

ARMD 的两种主要形式在临床上是可区分的：干性和湿性形式。 后者代表更具侵略性的临床亚组，其特征是黄斑下新血管异常生长（新生血管形成），从而导致视网膜下积液、出血、进展为纤维化，最终丧失中央视力.

这种新血管形成的发病机制尚不完全清楚，尽管众所周知 VEGF 途径参与血管生成并与黄斑下新血管的发育有关。 VEGF 是最特异和最有效的血管生成刺激物。 VEGF-A 是一种与跨膜酪氨酸激酶受体 VEGFR 结合的 45kD 糖蛋白，可激活一系列下游因子。 VEGF-A 通过促进内皮细胞的增殖、发芽和管道，在视网膜中具有最强的促血管生成作用。 它可以结合至少两个受体——VEGFR1 和 VEGFR2，尽管大多数促血管生成活性似乎是通过 VEGFR2 介导的。 缺乏细胞内信号结构域和跨膜结构域的 VEGFR2 同种型的表达代表受体的可溶形式，在细胞外使 VEGF 失活。

同样，结合和灭活 VEGF 的分子已被开发用于治疗 ARMD，它们通过玻璃体内注射应用于 ARMD 临床。 这些包括抗体、重组受体融合蛋白和合成适体。 抗 VEGFA 抗体 - 雷珠单抗和贝伐珠单抗，标签外，具有有限的副作用和显着的治疗改善，并成为治疗湿型 ARMD 的标准。 事实上，例如在雷珠单抗的第一次临床试验中，每月注射雷珠单抗显示 24 个月后视力平均提高 6.6 和 10.7 个 ETDRS 字母。 然而，目前大多数临床中心采用修改后的治疗方案。 常用的是连续三个月注射的初始负荷剂量，随后根据视力、光学相干断层扫描和荧光素血管造影数据的演变进行额外注射。 25%的ARMD患者视力明显改善，70%的患者视力保持或略有增加，其余5%的患者对治疗无反应，视力继续下降。

ARMD 患者对抗 VEGF 治疗的反应差异提示存在影响药物效果的因素。 其中一些可能是涉及 ARMD 发病机制或 VEGF 通路的基因内的遗传变异。 很少发现与先前发现与 ARMD 发病机制相关的基因内标记的关联。 目前尚不清楚参与抗 VEGF 治疗反应的变异是否会影响治疗结果。

一项研究表明，VEGFR1 rs7993418（TAC 密码子）形式的单核苷酸多态性 (SNP) 与癌症患者抗 VEGF 治疗的耐药性有关。 这种特定的基因型导致 VEGFR1 的表达增加，而不改变蛋白质的氨基酸含量。 增加的 VEGFR1 蛋白很可能是由于更高的信使核糖核酸 (mRNA) 翻译效率。

该试验的目的是评估 VEGF 通路中一组选定的多态性标记与抗 VEGF 抗体治疗 ARMD 的反应之间的关联。 假设是个体基因型影响对抗 VEGF 的反应。 这可以导致识别遗传生物标志物，从而允许治疗个体化和视觉结果的优化。