Genetické biomarkery pro odezvu na anti-VEGF (faktor vaskulárního endoteliálního růstu). Léčba makulární degenerace související s vlhkým věkem (Wet ARMD)

Věkem podmíněná makulární degenerace (ARMD) je nejčastější příčinou slepoty u dospělé populace západního světa. Ovlivňuje makulu - oblast sítnice nejbohatší na fotoreceptory a zodpovědnou za centrální vidění.

Navzdory této zjevné důležitosti zůstává etiologie ARMD nedostatečně pochopena. Populační studie prokázaly komplexní etiologii s přispěním kombinace genetických a environmentálních faktorů. Celogenomové asociační studie odhalily přítomnost lokusů spojených s citlivostí v široké škále genů, včetně genů zapojených do komplementového systému, homeostázy cholesterolu, difúze růstového faktoru a angiogeneze. Kouření bylo identifikováno jako hlavní environmentální faktor.

Dvě hlavní formy ARMD jsou klinicky rozlišitelné: suchá a vlhká forma. Ta představuje agresivnější klinickou podskupinu a je charakterizována abnormálním růstem nových krevních cév (neovaskularizace) pod makulou, což vede k hromadění tekutiny pod sítnicí, krvácení, progresi k fibróze a nakonec ke ztrátě centrálního vidění. .

Patogeneze této neovaskularizace není plně objasněna, ačkoli je dobře známo, že dráha VEGF je zapojena do angiogeneze a byla zapojena do vývoje nových cév pod makulou. VEGF jsou nejspecifičtějšími a nejsilnějšími stimulátory angiogeneze. VEGF-A je 45kD glykoprotein vázající se na transmembránové tyrosinkinázové receptory, VEGFR, který aktivuje kaskádu downstream faktorů. VEGF-A má nejsilnější proangiogenní účinek na sítnici tím, že podporuje proliferaci, pučení a tvorbu trubic endoteliálních buněk. Může se vázat alespoň na dva receptory - VEGFR1 a VEGFR2, ačkoli se zdá, že většina proangiogenní aktivity je zprostředkována prostřednictvím VEGFR2. Exprese izoformy VEGFR2, která postrádá jak intracelulární signální doménu, tak transmembránovou doménu, představuje rozpustnou formu receptoru, inaktivující VEGF extracelulárně.

Podobně molekuly, které vážou a inaktivují VEGF, byly vyvinuty pro léčbu ARMD a jsou aplikovány na klinice ARMD prostřednictvím intravitreálních injekcí. Ty zahrnují protilátky, rekombinantní receptorový fúzní protein a syntetický aptamer. Anti-VEGFA protilátky – ranibizumab a bevacizumab, off-label, byly spojovány s omezenými vedlejšími účinky a významným terapeutickým zlepšením a staly se standardem v léčbě vlhké formy VPMD. Například v prvních klinických studiích ranibizumabu měsíční injekce ranibizumabu prokázaly průměrné zvýšení zrakové ostrosti o 6,6 a 10,7 písmen ETDRS po 24 měsících. V současnosti však většina klinických center používá upravené léčebné protokoly. Běžně se používá počáteční nasycovací dávka tří po sobě jdoucích měsíčních injekcí a následné sledování a podávání dalších injekcí v závislosti na vývoji zrakové ostrosti, optické koherentní tomografii a datech fluoresceinové angiografie. 25 % pacientů s ARMD vykazuje významné zlepšení zrakové ostrosti, 70 % si udržuje nebo vykazuje mírně zvýšenou zrakovou ostrost a zbývajících 5 % pacientů nereaguje na léčbu a nadále ztrácí zrak.

Rozdíl pozorovaný v odpovědi na léčbu ARMD proti VEGF mezi pacienty naznačuje přítomnost faktorů ovlivňujících účinek léku. Některé z nich by mohly být genetické varianty v genech zapojených do patogeneze ARMD nebo dráhy VEGF. Bylo nalezeno několik asociací s markery v genech, o kterých se dříve zjistilo, že souvisejí s patogenezí ARMD. Zůstává neznámé, zda by varianty zapojené do odpovědi na léčbu anti VEGF mohly ovlivnit terapeutický výsledek.

Studie prokázala, že jednonukleotidový polymorfismus (SNP) ve formě VEGFR1 rs7993418 (kodon TAC) je spojen s rezistencí vůči léčbě anti VEGF u pacientů s karcinomem. Tento specifický genotyp vede ke zvýšené expresi VEGFR1 beze změny obsahu aminokyselin v proteinu. Zvýšený protein VEGFR1 je s největší pravděpodobností způsoben vyšší účinností translace messenger ribonukleové kyseliny (mRNA).

Účelem této studie je vyhodnotit souvislost mezi panelem vybraných polymorfních markerů v dráze VEGF a odpovědí na terapii protilátkou proti VEGF pro ARMD. Hypotézou je, že individuální genotyp ovlivňuje odpověď na anti VEGF. To může vést k identifikaci genetických biomarkerů umožňujících individualizaci léčby a optimalizaci vizuálních výsledků.