Immunità innata indotta da SAbR nel carcinoma uroteliale, nel melanoma e nel carcinoma cervicale

Entro 2 settimane dal SAbR pianificato, i pazienti avranno una biopsia centrale della lesione per ricevere SAbR. I valori di laboratorio saranno ottenuti prima della biopsia. Una volta che i valori di laboratorio si trovano entro il margine di sicurezza per la biopsia, verranno ottenute biopsie multiple (circa 5) con un ago di calibro 18 o 19 sotto guida TC o ecografica. Il tessuto sarà congelato a scatto con azoto liquido e immediatamente trasferito al laboratorio del Dr. Zhijian "James" Chen, PhD, Professore, Dipartimento di Biologia Molecolare.

Il SAbR verrà somministrato secondo le linee guida dell'UTSW con una singola frazione da 24-27 Gy o tre frazioni da 10-14 Gy/frazione per un totale di 33-48 Gy. Le lesioni che ricevono SAbR saranno chiamate lesioni "irradiate". Saranno escluse precedenti lesioni irradiate. SABR verrà somministrato entro 2 settimane dalla biopsia del nucleo iniziale dello studio. Lo schema di dose e frazionamento SAbR viene generato per fornire una dose potente per l'ablazione delle lesioni mirate e allo stesso tempo massimizzare una risposta immunitaria. Poiché diversi studi hanno mostrato un afflusso di linfociti e monociti dopo l'irradiazione del tumore e poiché queste cellule svolgono un ruolo critico nella presentazione dell'antigene e nell'avvio di una risposta immunitaria adattativa, l'irradiazione a frazioni multiple che ucciderebbe questi immunociti infiltranti è sconsigliata. Pertanto si raccomanda un regime di trattamento a frazione singola o a tre frazioni e si preferisce un trattamento a frazione singola rispetto a tre frazioni. A causa della normale tossicità d'organo e dei limiti dei vincoli di dose, a volte deve essere intrapreso un trattamento in tre frazioni e in questi casi si raccomanda di completare il ciclo di trattamento entro 7-10 giorni, preferibilmente 5 giorni lavorativi. Gli studi sulla dose di radiazioni sulla risposta immunitaria hanno mostrato un aumento lineare della risposta immunitaria con un aumento della dose per frazione di radiazione senza dimostrazione di un plateau. Due studi che confrontano 15Gy x 1 vs 5Gy x3 e 20Gy x1 vs 5Gy x4 hanno mostrato una risposta immunitaria superiore generata dalla singola frazione di radiazione. Anche l'esperienza clinica con pazienti oligometastatici trattati in 1-5 siti di malattia ha mostrato un aumento della sopravvivenza libera da progressione con l'aumentare della dose di radiazioni per frazione. Una dose inferiore a 7,5 Gy per frazione ha dimostrato una minore induzione di cellule produttrici di IFN-γ sistemico e un precedente studio di fase II su pazienti affetti da mRCC trattati con HD IL-2 e singola frazione di irradiazione di 8 Gy su una singola lesione non ha mostrato un miglioramento generale del tasso di risposta. Pertanto 8Gy per frazione è la dose minima consentita per questo studio e può essere utilizzata solo quando si somministra il regime a tre frazioni come descritto nella tabella delle dosi di prescrizione di seguito. Gli investigatori avranno discrezione nella scelta tra uno dei livelli di dose biologicamente equivalenti utilizzando una o tre frazioni, sebbene una singola frazione sia preferita rispetto ai trattamenti con tre frazioni. Il medico curante avrà ulteriore discrezionalità nella selezione del numero e della posizione dei siti da trattare se sono presenti più siti di malattia. Il numero massimo di lesioni trattate è considerato fattibile per il radioterapista curante. Tuttavia, ai fini del presente protocollo, verrà studiato solo un singolo sito e deve essere sicuro suscettibile di ripetere la biopsia del nucleo. Pertanto, l'unico sito per lo studio sarà nei tessuti sottocutanei, nei nodi, nelle masse isolate o nel fegato. Il volume del tumore/bersaglio lordo--GTV deve avere una dimensione di almeno 2 cm3, corrispondente a un tumore di circa 1,5 cm di diametro. Questo per garantire che un volume tumorale adeguato per la terapia e per la biopsia e quindi cellule tumorali adeguate di circa 108-109 cellule/cm3 vengano uccise per la presentazione dell'antigene. I medici curanti dovrebbero scegliere la loro dose in base alle linee guida di pianificazione stabilite presso il loro centro, inclusa la loro capacità di rispettare la normale tolleranza tissutale.

Entro 24 + 6 ore dal primo SAbR, verrà eseguita una seconda biopsia del nucleo della lesione irradiata "target" in modo identico alla prima biopsia.