Imunidade Inata Induzida por SAbR em Carcinoma Urotelial, Melanoma e Carcinoma Cervical

Dentro de 2 semanas do SAbR planejado, os pacientes farão uma biópsia central da lesão para receber o SAbR. Os valores laboratoriais serão obtidos antes da biópsia. Uma vez que os valores laboratoriais estejam dentro da margem segura para biópsia, múltiplas biópsias (aproximadamente 5) serão obtidas com uma agulha de calibre 18 ou calibre 19 sob orientação de TC ou US. O tecido será congelado com nitrogênio líquido e imediatamente transferido para o laboratório do Dr. Zhijian "James" Chen, PhD, Professor do Departamento de Biologia Molecular.

O SAbR será administrado de acordo com as diretrizes da UTSW com um único 24-27Gy ou três frações de 10-14 Gy/fração totalizando 33-48Gy. As lesões que recebem SAbR serão chamadas de lesões "radiadas". Lesões previamente irradiadas serão excluídas. O SABR será administrado dentro de 2 semanas após a biópsia central inicial do estudo. O esquema de dose e fracionamento de SAbR é gerado para fornecer uma dose potente para ablação das lesões-alvo e, ao mesmo tempo, maximizar uma resposta imune. Como vários estudos mostraram um influxo de linfócitos e monócitos após a irradiação do tumor e como essas células desempenham um papel crítico na apresentação do antígeno e no início de uma resposta imune adaptativa, a irradiação de múltiplas frações que mataria esses imunócitos infiltrados é desencorajada. Portanto, um regime de tratamento de fração única ou de três frações é recomendado, e um tratamento de fração única é preferível a três frações. Devido à toxicidade normal do órgão e aos limites das restrições de dose, às vezes um tratamento de três frações deve ser realizado e, nesses casos, recomenda-se que o curso de tratamento seja concluído dentro de 7 a 10 dias - de preferência 5 dias úteis. Estudos de resposta imune à dose de radiação mostraram um aumento linear na resposta imune com o aumento da dose por fração de radiação sem demonstração de um platô. Dois estudos comparando 15Gy x 1 vs 5Gy x3 e 20Gy x1 vs 5Gy x4 mostraram uma resposta imune superior gerada pela radiação de fração única. A experiência clínica com pacientes oligometastáticos tratados em 1-5 locais da doença também mostrou um aumento na sobrevida livre de progressão com o aumento da dose de radiação por fração. Uma dose inferior a 7,5 Gy por fração demonstrou menor indução de células produtoras de IFN-γ sistêmico, e um estudo anterior de fase II de pacientes com mRCC tratados com HD IL-2 e fração única de irradiação de 8Gy para uma única lesão não mostrou uma melhora geral na taxa de resposta. Portanto, 8Gy por fração é a dose mais baixa permitida para este estudo e pode ser usada somente ao administrar o regime de três frações conforme descrito na tabela de doses prescritas abaixo. Os investigadores terão liberdade para escolher qualquer um dos níveis de dosagem biologicamente equivalentes usando uma ou três frações, embora uma única fração seja preferida a tratamentos com três frações. O médico assistente terá mais liberdade para selecionar o número e a localização dos locais a serem tratados se vários locais da doença estiverem presentes. O número máximo de lesões tratadas é considerado viável pelo oncologista responsável pelo tratamento. No entanto, para os fins deste protocolo, apenas um único local será estudado e deve ser passível de segurança para repetir a biópsia central. Assim, o único local para o estudo será em tecidos subcutâneos, nódulos, massas isoladas ou fígado. O volume alvo/tumor bruto - GTV deve ter pelo menos 2 cm3 de tamanho, correspondendo a aproximadamente um tumor de 1,5 cm de diâmetro. Isto é para assegurar que o volume tumoral adequado para terapia e para biópsia e, portanto, células tumorais adequadas aproximadamente 108-109 células/cm3 sejam mortas para apresentação de antígeno. Os médicos assistentes devem escolher sua dose com base nas diretrizes de planejamento estabelecidas em seu centro, incluindo sua capacidade de respeitar a tolerância normal do tecido.

Dentro de 24 + 6 horas do primeiro SAbR, uma segunda biópsia central da lesão irradiada "alvo" será realizada de forma idêntica à primeira biópsia.