- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03861390
Particolato di fumo di legna + Prednisone (Smokisone)
Studio incrociato di fase I/II randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sul prednisone sulla risposta infiammatoria delle vie aeree al fumo di legna inalato.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il dispiegamento militare è associato all'esposizione a nuove sostanze particellari (PM), ad esempio da fosse di combustione, aeroallergeni e aumento del consumo di sigarette. I combattenti di guerra esposti a queste esposizioni inalatorie mostrano morbilità respiratoria immediata e cronica. Ad esempio, il personale del servizio militare intervistato sia nella Repubblica di Corea (ROK) che a Kabul, in Afghanistan, ha riportato un aumento generale della morbilità respiratoria, tra cui asma e bronchite cronica, associata al loro dispiegamento. I contaminanti dell'aria nella ROK erano caratterizzati da livelli elevati sia di PM 0,5-2,5 che di PM 2,5-10. Allo stesso modo, le esposizioni a Kabul sono state caratterizzate da molteplici esposizioni di PM nell'aria, comprese quelle da fosse di combustione. Burn pit PM include metalli, bioaerosol, sottoprodotti organici e particelle di combustione di biomassa. Questi risultati indicano che il PM inalato è una probabile causa di morbilità respiratoria sul campo.
L'infiammazione è una risposta iniziale chiave alle particelle inalate. Le particelle di fumo di legno (WSP) servono come agente modello per studiare la bronchite indotta da PM. L'inalazione di WSP genera specie ossidanti reattive (e nitrosative) che causano lesioni locali delle cellule epiteliali delle vie aeree e il rilascio di modelli molecolari associati al danno (DAMP) che attivano i recettori toll-like (TLR) e le risposte immunitarie innate mediate dall'interleuchina (IL)-1 dai macrofagi residenti delle vie aeree. La contaminazione del PM con bioaerosol, che contengono lipopolisaccaride (LPS), attiva anche risposte immunitarie innate attraverso l'attivazione del recettore toll-like 4 (TLR4) dei macrofagi delle vie aeree residenti. Questi processi complementari determinano il reclutamento di neutrofili (PMN), che mediano l'infiammazione delle vie aeree luminali con il rilascio di mediatori tossici come l'elastasi neutrofila e la mieloperossidasi che promuovono la bronchite acuta e cronica.
Pertanto, la mitigazione dell'infiammazione neutrofila delle vie aeree indotta da PM dovrebbe essere un obiettivo chiave per ridurre la morbilità respiratoria del personale militare. I ricercatori hanno studiato una serie di agenti pro-infiammatori inalati, come LPS nebulizzato, ozono (O3) e WSP, come modelli di bronchite neutrofila acuta contro cui testare una serie di agenti terapeutici. A tal fine, i ricercatori hanno riferito che il fluticasone inalato inibisce l'infiammazione neutrofila indotta da O3 e LPS e che l'anakinra parenterale e il gamma-tocoferolo orale inibiscono le risposte neutrofile all'LPS inalato. In questo studio, i ricercatori valuteranno l'efficacia del prednisone orale, un farmaco antinfiammatorio prontamente disponibile comunemente usato nelle malattie infiammatorie delle vie aeree, nel mitigare l'infiammazione delle vie aeree indotta da WSP.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Stati Uniti, 27599
- Center for Environmental Medicine, Asthma and Lung Biology at UNC Chapel Hill
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18-45 anni inclusi, di entrambi i sessi
- Test di gravidanza negativo per le donne che non sono isterectomia s/p con ovariectomia
- Nessuna storia di respiro sibilante episodico, oppressione toracica o mancanza di respiro compatibile con asma o asma diagnosticato dal medico.
- Volume espiratorio forzato a un secondo (FEV1) di almeno l'80% del previsto e FEV1/capacità vitale forzata (FVC) ≥0,70.
- Saturazione di ossigeno ≥93%
- Capacità di fornire un campione di espettorato indotto.
- Il soggetto deve dimostrare un aumento ≥10% della %PMN dell'espettorato 6 ore dopo l'esposizione a WSP per via inalatoria, rispetto all'espettorato al basale (da completare in un protocollo separato IRB# 15-1775).
- Prova della vaccinazione al Covid
Criteri di esclusione:
Controindicazioni cliniche:
- Qualsiasi condizione medica cronica considerata dal PI una controindicazione allo studio di esposizione, tra cui malattie cardiovascolari significative, diabete, malattie renali croniche, malattie tiroidee croniche, anamnesi di infezioni croniche/immunodeficienza.
- Infezione virale del tratto respiratorio superiore entro 4 settimane dalla sfida.
- Qualsiasi infezione acuta che richieda antibiotici entro 4 settimane dall'esposizione o febbre di origine sconosciuta entro 4 settimane dalla provocazione.
- Reperti fisici anormali alla visita basale, inclusi ma non limitati a anomalie all'auscultazione, temperatura di 37,8° C, PA sistolica > 150 mm Hg o < 85 mm Hg; o PA diastolica > 90 mm Hg o < 50 mm Hg, o lettura della saturazione del pulsossimetro inferiore al 93%.
- Diagnosi del medico di asma
- Se c'è una storia di rinite allergica, i soggetti devono essere asintomatici di rinite allergica al momento dell'arruolamento nello studio.
- Malattia mentale o storia di abuso di droghe o alcol che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità del partecipante di soddisfare i requisiti dello studio.
- Farmaci che possono influire sui risultati dell'esposizione a WSP, interferire con qualsiasi altro farmaco potenzialmente utilizzato nello studio (per includere steroidi, beta-antagonisti, agenti antinfiammatori non steroidei)
- Fumo di sigaretta > 1 pacchetto al mese
- Riluttanza a usare una contraccezione affidabile se sessualmente attiva (IUD, pillola anticoncezionale/cerotto, preservativi).
- Uso di farmaci immunosoppressori o anticoagulanti incluso l'uso di routine di FANS. I contraccettivi orali sono accettabili, così come gli antidepressivi e altri farmaci possono essere consentiti se, a parere dello sperimentatore, il farmaco non interferirà con le procedure dello studio o comprometterà la sicurezza e se il dosaggio è rimasto stabile per 1 mese.
- Lesioni o impedimenti ortopedici che precluderebbero l'esercizio in bicicletta o su tapis roulant.
- Incapacità di evitare FANS, multivitaminici, vitamina C o E o integratori a base di erbe.
- Allergia/sensibilità ai farmaci in studio o alle loro formulazioni
- Test Covid positivo negli ultimi 90 giorni
- Saranno esclusi anche le donne in gravidanza/in allattamento e i bambini (< 18 anni poiché questa è la maggiore età nella Carolina del Nord) poiché i rischi associati all'esposizione a WSP per il feto o il bambino, rispettivamente, sono sconosciuti e non possono essere giustificati per questo trattamento non terapeutico protocollo. Gli individui di età superiore ai 45 anni non saranno inclusi a causa della maggiore possibilità di comorbilità e necessità di farmaci proibiti.
- Incapacità o riluttanza di un partecipante a fornire il consenso informato scritto
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Comparatore attivo: Prednisone, poi Placebo
I partecipanti riceveranno prednisone dopo l'esposizione al WSP.
Dopo un periodo di washout di 4 settimane, i partecipanti riceveranno il placebo dopo l'esposizione al WSP.
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Immediatamente dopo l'uscita dalla camera di fumo di legna, i soggetti riceveranno 60 mg di prednisone per schema di randomizzazione
Immediatamente dopo l'uscita dalla camera di fumo di legna, i soggetti riceveranno un placebo corrispondente ai 60 mg di prednisone secondo lo schema di randomizzazione
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Comparatore placebo: Placebo, poi Prednisone
I partecipanti riceveranno il placebo dopo l'esposizione al WSP.
Dopo un periodo di washout di 4 settimane, i partecipanti riceveranno prednisone dopo l'esposizione a WSP.
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Immediatamente dopo l'uscita dalla camera di fumo di legna, i soggetti riceveranno 60 mg di prednisone per schema di randomizzazione
Immediatamente dopo l'uscita dalla camera di fumo di legna, i soggetti riceveranno un placebo corrispondente ai 60 mg di prednisone secondo lo schema di randomizzazione
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione dal basale a 4 ore nella percentuale di neutrofili nell'espettorato
Lasso di tempo: Basale, 4 ore dopo l'esposizione a WSP
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Variazione della percentuale di neutrofili nell'espettorato dal basale a 4 ore dopo l'esposizione al WSP
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Basale, 4 ore dopo l'esposizione a WSP
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Variazione dal basale a 24 ore nella percentuale di neutrofili nell'espettorato
Lasso di tempo: Basale, 24 ore dopo l'esposizione a WSP
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Variazione della percentuale di neutrofili nell'espettorato dal basale a 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Basale, 24 ore dopo l'esposizione a WSP
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Variazione del numero di neutrofili nell'espettorato
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Numeri di neutrofili/mg misurati a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Variazione del numero di eosinofili nell'espettorato
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Numeri di eosinofili/mg misurati a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
|
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Variazione della percentuale di eosinofili nell'espettorato
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Percentuale di eosinofili misurati a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Cambiamento nell'IL-1b
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Interleuchina beta (IL-1b) tramite piattaforma su mesoscala (pg/mL) a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Cambiamento nell'IL-6
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Interleuchina-6 (IL-6) tramite piattaforma su mesoscala (pg/mL) a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Cambiamento nell'IL-8
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Interleuchina-8 (IL-8) tramite piattaforma su mesoscala (pg/mL) a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Variazione del TNFa
Lasso di tempo: Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) tramite piattaforma mesoscala (pg/mL) a 4 e 24 ore dopo l'esposizione a WSP.
I confronti a 4 e 24 ore vengono effettuati ciascuno rispetto al basale.
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Baseline, 4 e 24 ore dopo l'esposizione al WSP
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Clearance mucociliare (MCC)
Lasso di tempo: 4 ore dopo l'esposizione al WSP
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4 ore dopo l'esposizione al WSP, l'MCC è terminato.
Un'intera regione di interesse polmonare (ROI) che confina con il polmone destro viene utilizzata per stimare (mediante analisi computerizzata) la ritenzione dell'intero polmone di particelle radiomarcate inalate.
I conteggi delle particelle etichettate vengono misurati per un periodo di 2 ore per determinare la frazione dei conteggi delle particelle iniziali rimanenti.
Da questi dati, i ricercatori determineranno la percentuale di particelle marcate eliminate dal polmone durante il periodo di osservazione di 2 ore.
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4 ore dopo l'esposizione al WSP
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Terry Noah, MD, University of North Carolina, Chapel Hill
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Hernandez ML, Mills K, Almond M, Todoric K, Aleman MM, Zhang H, Zhou H, Peden DB. IL-1 receptor antagonist reduces endotoxin-induced airway inflammation in healthy volunteers. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):379-85. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.039. Epub 2014 Sep 5.
- National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report 3 (EPR-3): Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Summary Report 2007. J Allergy Clin Immunol. 2007 Nov;120(5 Suppl):S94-138. doi: 10.1016/j.jaci.2007.09.043. Erratum In: J Allergy Clin Immunol. 2008 Jun;121(6):1330.
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- Jones B, and Kenward, M.G. . Design and analysis of cross-over trials. Third ed: CRC Press; 2015
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- 18-2196
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