Studio di Tinostamustine per il trattamento adiuvante del glioblastoma

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un GBM wild type di isocitrato deidrogenasi (IDH) di grado 4 con stato non metilato del promotore MGMT confermato dalla patologia locale.
2. I pazienti devono essere stati sottoposti a resezione chirurgica del tumore GBM e aver completato la radioterapia standard con temozolomide concomitante e non devono presentare chiari segni di progressione come nuova malattia al di fuori dell'area di irradiazione, progressione neurologica o progressione clinica che porti ad altri criteri di esclusione.
3. Prima dell'ingresso di un paziente nello studio è richiesta una risonanza magnetica cerebrale (MRI) al basale ottenuta non più di 14 giorni prima della prima dose di tinostamustina su una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 5 giorni.
4. I pazienti devono essere registrati nello studio entro 5 settimane dal completamento della chemioradioterapia concomitante.
5. Il paziente deve essere disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
6. Età ≥18 anni il giorno della firma del consenso informato.
7. Il trattamento prescritto con temozolomide concomitante deve essere coerente con lo studio EORTC-22981-26981 (NCT00006353). La dose deve essere di 75 mg/m2 al giorno per le 6-6,5 settimane di radioterapia. Il paziente deve aver completato almeno il 75% della somministrazione di temozolomide durante la radioterapia.
8. Tipo selvaggio IDH confermato. La presenza di una mutazione IDH escluderà l'arruolamento nello studio. Il test di mutazione IDH con almeno un metodo (come l'immunoistochimica per IDH1 R132H) deve essere eseguito come parte dello standard di cura e non deve essere trovata alcuna mutazione (cioè IDH wild type). Se viene identificata una mutazione, il paziente non sarà idoneo.
9. I pazienti devono avere un performance status ≥60 sulla Karnofsky Performance Scale (KPS).
10. Se il paziente è in terapia con steroidi, il paziente deve assumere una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 5 giorni al momento della RM cerebrale basale.
11. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 3. Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni (+/- 2 giorni) dall'inizio del trattamento.
12. Potassio e magnesio sierici almeno al limite inferiore della norma (LLN), prima di ogni somministrazione di tinostamustina. Se è inferiore a LLN, l'integrazione è consentita.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo entro 48 ore dall'inizio della prima dose di tinostamustina.
14. Le partecipanti allo studio di sesso femminile in età fertile e i loro partner, e i partecipanti allo studio di sesso maschile che intendono essere sessualmente attivi con una donna in età fertile, devono essere disposti a utilizzare almeno DUE forme di contraccezione altamente efficaci. Questo dovrebbe iniziare dal momento dell'iscrizione allo studio e continuare per tutta la somministrazione di tinostamustina. Le partecipanti allo studio di sesso femminile in età fertile devono continuare a usare la contraccezione per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di tinostamustina. Le partecipanti allo studio di sesso femminile devono essere disposte a sottoporsi a un test di gravidanza eseguito allo screening, il giorno -1 di ciascuna somministrazione di tinostamustina e all'interruzione di tinostamustina. Anche i partecipanti allo studio di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono usare il preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di tinostamustina. I maschi vasectomizzati sono considerati fertili; pertanto, partner e pazienti vasectomizzati devono essere disposti a utilizzare un metodo secondario di efficace controllo delle nascite. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato alla tinostamustina. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente.

Criteri di esclusione:

1. - Il paziente ha ricevuto in precedenza brachiterapia interstiziale, chemioterapia impiantata o terapie erogate mediante iniezione locale o erogazione potenziata per convezione. Il precedente trattamento con wafer Gliadel® sarà escluso. Sarà inoltre escluso l'uso concomitante dei campi di trattamento del tumore.
2. Uso di chemioterapia o immunoterapia entro 21 giorni (a parte TMZ), uso di terapia mirata entro 14 giorni o 5 volte l'emivita dell'agente, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose di tinostamustina. Dopo le rispettive durate sopra menzionate, i pazienti possono essere arruolati se si sono ripresi da qualsiasi tossicità correlata ≥ Grado 1 (tranne l'alopecia). Ciò si applica a qualsiasi precedente terapia antitumorale sistemica, compresi gli agenti sperimentali.
3. Qualsiasi grave condizione medica che interferisca con l'aderenza alle procedure dello studio.

4. - Pazienti sottoposti a chemioterapia precedente (esclusa radioterapia + temozolomide), terapia mirata a piccole molecole, entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si sono ripresi (ovvero, ≤ Grado 1 al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.

   1. Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   2. Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia.
5. - Pazienti con una storia di un secondo tumore maligno diagnosticato entro 3 anni dall'arruolamento nello studio o con un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.
6. Pacemaker impiantato o defibrillatore cardiaco impiantabile o insufficienza cardiaca congestizia di stadio III/IV della New York Heart Association (NYHA) o con le seguenti aritmie: fibrillazione/flutter atriale con scarso controllo della frequenza; tachicardia ventricolare sostenuta documentata (definita come >30 secondi o che richiede cardioversione prima che siano trascorsi 30 secondi) o TdP; preeccitazione ventricolare (sindrome di Wolff Parkinson White) sindrome di Brugada; blocco di branca sinistro completo (LBBB); QRS >120 ms; infarto del miocardio o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti.
7. Grave broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o grave ipertensione incontrollabile.
8. Pazienti che non hanno completato almeno il 75% della somministrazione di temozolomide durante la radioterapia secondo lo studio EORTC-22981-26981.
9. Pazienti che avevano una conta piastrinica <75.000/mm3 durante la terapia concomitante con temozolomide durante la radiazione.
10. Pazienti con intervallo QTc (formula di Fridericia) >450 ms.

11. Pazienti in trattamento con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc. Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): i pazienti trattati con un SSRI E che mostrano un prolungamento dell'intervallo QTc NON sono ammissibili allo studio.

    Tuttavia, non è necessario sospendere o modificare un SSRI se un paziente assume una dose stabile E senza alcun impatto sull'intervallo QT/QTc, poiché non si prevede che la concentrazione plasmatica dell'SSRI sia influenzata dalla somministrazione di tinostamustina.

12. Il paziente ha conosciuto gliomatosi cerebrale, malattia leptomeningea, malattia extracranica o malattia multifocale. Il paziente ha un GBM multifocale, definito come siti discreti di malattia con aumento del contrasto senza anomalia T2/FLAIR contigua che richiedono distinti port radioterapici. Sono consentite lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i e che sono racchiuse all'interno della stessa porta radioterapica della/e lesione/i principale/i.
13. Il paziente ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Il paziente ha una storia in corso o pregressa di emorragia intratumorale spontanea.
15. Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nell'interesse del paziente a partecipare , ad avviso del Sperimentatore curante.
16. - Il paziente ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
17. - Paziente incinta o in allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening.
18. Il paziente ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV di tipo 1 o 2). Test non richiesto.
19. Il paziente ha una nota presenza di epatite B attiva (ad es., HBs Ag reattivo) o epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo]).
20. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose di tinostamustina.
21. Controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica.
22. Uso di qualsiasi farmaco con attività inibitoria dell'istone deacetilasi (HDAC), incluso l'uso di valproato in una qualsiasi delle sue indicazioni (epilessia, disturbi dell'umore). Il valproato, a causa della sua attività di inibizione dell'HDAC, è controindicato. Per quei pazienti in trattamento con valproato, il valproato dovrà essere interrotto e passato a un diverso agente antiepilettico o agente psicotropo. Sarà consentito un periodo di sospensione di 4 giorni dall'acido valproato prima dell'arruolamento nello studio.