Studie av Tinostamustine for adjuvant behandling av glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha grad 4 isocitrat dehydrogenase (IDH) villtype GBM med lokal patologi bekreftet MGMT-promoter umetylert status.
2. Pasienter må ha gjennomgått kirurgisk reseksjon av GBM-svulsten og ha fullført standard strålebehandling med samtidig temozolomid og må ikke ha klare tegn på progresjon som ny sykdom utenfor stråleområdet, nevrologisk progresjon eller klinisk progresjon som fører til andre eksklusjonskriterier.
3. En baseline magnetisk resonansavbildning av hjernen (MRI) oppnådd ikke mer enn 14 dager før første dose tinostamustin på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 5 dager, er nødvendig før en pasient kommer inn i studien.
4. Pasienter må registreres på studien innen 5 uker etter fullføring av samtidig kjemoradiasjon.
5. Pasienten må være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til studien.
6. Alder ≥18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
7. Foreskrevet behandling med samtidig temozolomid må være i samsvar med EORTC-22981-26981-studien (NCT00006353). Dosen må være 75 mg/m2 daglig i de 6 til 6,5 ukene med strålebehandling. Pasienten må ha fullført minst 75 % av temozolomiddoseringen under strålebehandling.
8. Bekreftet IDH villtype. Tilstedeværelsen av en IDH-mutasjon vil være ekskluderende for studieregistrering. IDH-mutasjonstesting med minst én metode (som immunhistokjemi for IDH1 R132H) må utføres som en del av standardbehandling og ingen mutasjon må finnes (dvs. IDH villtype). Hvis en mutasjon blir identifisert, vil pasienten ikke være kvalifisert.
9. Pasienter må ha en ytelsesstatus på ≥60 på Karnofsky Performance Scale (KPS).
10. Hvis pasienten er på steroider, må pasienten være på en stabil eller avtagende dose av steroider i minst 5 dager på tidspunktet for baseline hjerne-MR.
11. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabell 3. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager (+/- 2 dager) etter behandlingsstart.
12. Serumkalium og magnesium minst ved den laveste normalgrensen (LLN), før hver administrering av tinostamustin. Hvis det er under LLN, er tilskudd tillatt.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditetstest innen 48 timer etter oppstart av første dose tinostamustin.
14. Kvinnelige studiedeltakere i fertil alder og deres partnere, og mannlige studiedeltakere som har til hensikt å være seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder, må være villige til å bruke minst TO svært effektive former for prevensjon. Dette bør starte fra tidspunktet for studieregistrering og fortsette gjennom tinostamustinadministrasjonen. Kvinnelige studiedeltakere i fertil alder må fortsette å bruke prevensjon i minst 6 måneder etter siste administrering av tinostamustin. Kvinnelige studiedeltakere bør være villige til å få utført en graviditetstest ved screening, på dag -1 av hver tinostamustin-administrasjon og ved seponering av tinostamustin. Mannlige studiedeltakere som er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder bør også bruke kondom under behandlingen og i minst 90 dager etter siste administrasjon av tinostamustin. Vasektomiserte menn anses som fruktbare; derfor må vasektomiserte partnere og pasienter være villige til å bruke en sekundær metode for effektiv prevensjon. Seksuell avholdenhet betraktes som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med tinostamustin. Påliteligheten av seksuell avholdenhet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har tidligere mottatt interstitiell brakyterapi, implantert kjemoterapi eller terapi gitt ved lokal injeksjon eller konveksjonsforsterket levering. Tidligere behandling med Gliadel® wafere vil bli ekskludert. Samtidig bruk av de svulstbehandlede feltene vil også være utelukket.
2. Bruk av kjemoterapi eller immunterapi innen 21 dager (bortsett fra TMZ), bruk av målrettet behandling innen 14 dager eller 5 ganger halveringstiden til legemidlet, avhengig av hva som er lengst, før første dose tinostamustin. Etter de respektive varighetene nevnt ovenfor, kan pasienter bli innrullert hvis de har kommet seg etter noen relatert toksisitet ≥ grad 1 (unntatt alopecia). Dette gjelder enhver tidligere systemisk kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler.
3. Enhver alvorlig medisinsk tilstand som forstyrrer overholdelse av studieprosedyrer.

4. Pasienten har tidligere hatt kjemoterapi (unntatt strålebehandling + temozolomid), målrettet småmolekylær terapi innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤grad 1 ved baseline) fra AE på grunn av et tidligere administrert middel.

   1. Merk: Pasienter med ≤grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
   2. Merk: Hvis pasienter gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart.
5. Pasienter med en historie med en annen malignitet diagnostisert innen 3 år etter studieregistrering eller har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
6. Implantert pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator eller New York Heart Association (NYHA) stadium III/IV kongestiv hjertesvikt eller med følgende arytmier: atrieflimmer/fladder med dårlig frekvenskontroll; dokumentert vedvarende ventrikkeltakykardi (definert som >30 sekunder eller krever kardioversjon før 30 sekunder har gått) eller TdP; ventrikulær preeksitasjon (Wolff Parkinson White syndrom) Brugada syndrom; komplett venstre grenblokk (LBBB); QRS >120 ms; hjerteinfarkt eller akutt koronarsyndrom innen de siste 6 måneder.
7. Alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller alvorlig ukontrollerbar hypertensjon.
8. Pasienter som ikke fullførte minst 75 % av temozolomiddoseringen under strålebehandling per EORTC-22981-26981-studie.
9. Pasienter som hadde et blodplateantall <75 000/mm3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling.
10. Pasienter med QTc-intervall (Fridericias formel) >450 ms.

11. Pasienter som er på behandling med legemidler som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI): Pasienter behandlet med en SSRI OG som viser en QTc-forlengelse er IKKE kvalifisert i studien.

    Likevel er det ikke nødvendig å stoppe eller endre en SSRI hvis en pasient er på en stabil dose OG uten innvirkning på QT/QTc-intervallet, siden det ikke forventes at plasmakonsentrasjonen av SSRI vil bli påvirket av administrering av tinostamustin.

12. Pasienten har kjent gliomatosis cerebri, leptomeningeal sykdom, ekstrakraniell sykdom eller multifokal sykdom. Pasienten har multifokal GBM, definert som diskrete steder for kontrastforsterkende sykdom uten sammenhengende T2/FLAIR-avvik som krever distinkte strålebehandlingsporter. Satellittlesjoner som er assosiert med et sammenhengende område med T2/FLAIR-avvik som hovedlesjon(e) og som er omfattet av samme strålebehandlingsport som hovedlesjonen(e) er tillatt.
13. Pasienten har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
14. Pasienten har en pågående eller tidligere historie med spontan intratumoral blødning.
15. Pasienten har en historie eller nåværende bevis på enhver tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i pasientens beste interesse for å delta. , etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
16. Pasienten har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien.
17. Pasienten er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, som starter med screeningbesøket.
18. Pasienten har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV type 1 eller 2 antistoffer). Testing er ikke nødvendig.
19. Pasienten har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBs Ag-reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ]) er påvist.
20. Pasienten har fått en levende vaksine innen 30 dager før første dose tinostamustin.
21. Kontraindikasjon for å gjennomgå MR.
22. Bruk av ethvert medikament med histondeacetylase (HDAC) hemmende aktivitet, inkludert bruk av valproat ved noen av indikasjonene (epilepsi, humørsykdom). Valproat er kontraindisert på grunn av sin HDAC-hemmende aktivitet. For de pasientene på valproat, må valproat seponeres og byttes til et annet antiepileptika eller psykotropt middel. En utvaskingsperiode på 4 dager fra valproatsyre vil tillates før innmelding til studien.