Studie von Tinostamustin zur adjuvanten Behandlung von Glioblastom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Wildtyp-GBM Grad 4 mit lokal pathologisch bestätigtem unmethyliertem MGMT-Promoter-Status haben.
2. Die Patienten müssen sich einer chirurgischen Resektion des GBM-Tumors unterzogen und die Standard-Strahlentherapie mit gleichzeitiger Temozolomid-Behandlung abgeschlossen haben und dürfen keine deutlichen Anzeichen einer Progression aufweisen, wie z. B. eine neue Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsbereichs, eine neurologische Progression oder eine klinische Progression, die zu anderen Ausschlusskriterien führt.
3. Vor der Aufnahme eines Patienten in die Studie ist eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zu Studienbeginn erforderlich, die nicht mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis von Tinostamustin bei einer stabilen oder abnehmenden Dosis von Steroiden für mindestens 5 Tage durchgeführt wurde.
4. Die Patienten müssen innerhalb von 5 Wochen nach Abschluss der gleichzeitigen Radiochemotherapie in die Studie aufgenommen werden.
5. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
6. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
7. Die verschriebene Behandlung mit gleichzeitigem Temozolomid muss mit der Studie EORTC-22981-26981 (NCT00006353) übereinstimmen. Die Dosis muss 75 mg/m2 täglich für die 6 bis 6,5 Wochen der Strahlentherapie betragen. Der Patient muss mindestens 75 % der Temozolomid-Dosierung während der Strahlentherapie abgeschlossen haben.
8. Bestätigter IDH-Wildtyp. Das Vorhandensein einer IDH-Mutation ist ein Ausschlusskriterium für die Aufnahme in die Studie. IDH-Mutationstests mit mindestens einer Methode (z. B. Immunhistochemie für IDH1 R132H) müssen als Teil der Standardbehandlung durchgeführt werden, und es darf keine Mutation gefunden werden (d. h. IDH-Wildtyp). Wenn eine Mutation identifiziert wird, ist der Patient nicht geeignet.
9. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus von ≥60 auf der Karnofsky Performance Scale (KPS) haben.
10. Wenn der Patient Steroide einnimmt, muss der Patient zum Zeitpunkt der Ausgangs-MRT des Gehirns mindestens 5 Tage lang eine stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden erhalten.
11. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie in Tabelle 3 definiert. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen (+/- 2 Tage) nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.
12. Serumkalium und -magnesium mindestens an der niedrigsten Grenze des Normalbereichs (LLN) vor jeder Tinostamustin-Gabe. Liegt er unter LLN, ist eine Supplementierung zulässig.
13. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der ersten Dosis von Tinostamustin einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
14. Weibliche Studienteilnehmer im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Studienteilnehmer, die beabsichtigen, mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv zu sein, müssen bereit sein, mindestens ZWEI hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden. Dies sollte ab dem Zeitpunkt der Studieneinschreibung beginnen und während der gesamten Tinostamustin-Verabreichung fortgesetzt werden. Weibliche Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen die Empfängnisverhütung für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung von Tinostamustin fortsetzen. Weibliche Studienteilnehmerinnen sollten bereit sein, beim Screening, am Tag -1 jeder Tinostamustin-Verabreichung und beim Absetzen von Tinostamustin einen Schwangerschaftstest durchführen zu lassen. Männliche Studienteilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, sollten während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung von Tinostamustin ebenfalls ein Kondom verwenden. Vasektomierte Männer gelten als fruchtbar; Daher müssen Partner und Patientinnen nach einer Vasektomie bereit sein, eine sekundäre Methode zur wirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Verkehr während der gesamten mit Tinostamustin verbundenen Risikozeit definiert wird. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat zuvor eine interstitielle Brachytherapie, eine implantierte Chemotherapie oder Therapeutika erhalten, die durch lokale Injektion oder konvektionsverstärkte Verabreichung verabreicht wurden. Eine Vorbehandlung mit Gliadel®-Wafern ist ausgeschlossen. Eine gleichzeitige Anwendung der Tumorbehandlungsfelder wird ebenfalls ausgeschlossen.
2. Anwendung einer Chemotherapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen (außer TMZ), Anwendung einer zielgerichteten Therapie innerhalb von 14 Tagen oder der 5-fachen Halbwertszeit des Arzneimittels, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis von Tinostamustin. Nach den oben genannten jeweiligen Zeiträumen können Patienten aufgenommen werden, wenn sie sich von einer damit verbundenen Toxizität ≥ Grad 1 (außer Alopezie) erholt haben. Dies gilt für jede vorherige systemische Krebstherapie, einschließlich Prüfsubstanzen.
3. Jede ernsthafte Erkrankung, die die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigt.

4. Der Patient hatte innerhalb von 2 Wochen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie (ohne Strahlentherapie + Temozolomid) oder eine gezielte niedermolekulare Therapie oder hat sich aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht von UE erholt (d. h. ≤Grad 1 zu Studienbeginn).

   1. Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
   2. Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
5. Patienten mit einer Vorgeschichte einer zweiten bösartigen Erkrankung, die innerhalb von 3 Jahren nach Studieneinschluss diagnostiziert wurde, oder bei denen eine bekannte zusätzliche maligne Erkrankung vorliegt, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
6. Implantierter Schrittmacher oder implantierbarer Herzdefibrillator oder kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) im Stadium III/IV oder mit den folgenden Arrhythmien: Vorhofflimmern/-flattern mit schlechter Frequenzkontrolle; dokumentierte anhaltende ventrikuläre Tachykardie (definiert als > 30 Sekunden oder Kardioversion erforderlich vor Ablauf von 30 Sekunden) oder TdP; ventrikuläre Vorerregung (Wolff-Parkinson-White-Syndrom) Brugada-Syndrom; kompletter Linksschenkelblock (LBBB); QRS > 120 ms; Myokardinfarkt oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 6 Monate.
7. Schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder schwerer unkontrollierbarer Bluthochdruck.
8. Patienten, die gemäß der Studie EORTC-22981-26981 während der Strahlentherapie nicht mindestens 75 % der Temozolomid-Dosierung abgeschlossen haben.
9. Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 75.000/mm3 während einer begleitenden Temozolomid-Therapie während einer Bestrahlung.
10. Patienten mit QTc-Intervall (Formel von Fridericia) >450 ms.

11. Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall verlängern. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs): Patienten, die mit einem SSRI behandelt werden UND eine QTc-Verlängerung aufweisen, sind NICHT für die Studie geeignet.

    Dennoch ist es nicht erforderlich, einen SSRI abzusetzen oder zu wechseln, wenn ein Patient eine stabile Dosis einnimmt UND keine Auswirkungen auf das QT/QTc-Intervall hat, da nicht zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentration des SSRI durch die Verabreichung von Tinostamustin beeinflusst wird.

12. Der Patient hat eine bekannte Gliomatosis cerebri, eine leptomeningeale Erkrankung, eine extrakranielle Erkrankung oder eine multifokale Erkrankung. Der Patient hat ein multifokales GBM, definiert als diskrete Stellen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/FLAIR-Anomalie, die unterschiedliche Strahlentherapieports erfordern. Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) verbunden sind und die innerhalb desselben Strahlentherapieports wie die Hauptläsion(en) liegen, sind zulässig.
13. Der Patient hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Der Patient hat eine laufende oder frühere Vorgeschichte von spontanen intratumoralen Blutungen.
15. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Ermittlers.
16. Der Patient hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
17. Die Patientin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
18. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV Typ 1 oder 2 Antikörper). Prüfung nicht erforderlich.
19. Der Patient hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. HBs-Ag-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ]) nachgewiesen.
20. Der Patient hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Tinostamustin einen Lebendimpfstoff erhalten.
21. Kontraindikation für MRTs.
22. Verwendung von Arzneimitteln mit Histondeacetylase (HDAC)-hemmender Aktivität, einschließlich der Verwendung von Valproat in einer seiner Indikationen (Epilepsie, Stimmungsstörung). Valproat ist aufgrund seiner HDAC-hemmenden Wirkung kontraindiziert. Bei Patienten, die mit Valproat behandelt werden, muss Valproat abgesetzt und auf ein anderes Antiepileptikum oder Psychopharmakon umgestellt werden. Vor der Aufnahme in die Studie wird eine Auswaschphase von 4 Tagen von Valproatsäure zugelassen.