Estudio de tinostamustina para el tratamiento adyuvante del glioblastoma

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener GBM de tipo salvaje de isocitrato deshidrogenasa (IDH) de grado 4 con estado no metilado del promotor de MGMT confirmado por patología local.
2. Los pacientes deben haberse sometido a una resección quirúrgica del tumor GBM y haber completado la radioterapia estándar con temozolomida concurrente y no deben tener signos claros de progresión, como una nueva enfermedad fuera del área de radiación, progresión neurológica o progresión clínica que conduzca a otros criterios de exclusión.
3. Se requiere una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral inicial obtenida no más de 14 días antes de la primera dosis de tinostamustina en una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 5 días antes de que un paciente ingrese al estudio.
4. Los pacientes deben estar registrados en el estudio dentro de las 5 semanas posteriores a la finalización de la quimiorradiación concurrente.
5. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el estudio.
6. Edad ≥18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. El tratamiento recetado con temozolomida concomitante debe ser consistente con el estudio EORTC-22981-26981 (NCT00006353). La dosis debe ser de 75 mg/m2 diarios durante las 6 a 6,5 ​​semanas de radioterapia. El paciente debe haber completado al menos el 75% de la dosis de temozolomida durante la radioterapia.
8. IDH de tipo salvaje confirmado. La presencia de una mutación IDH será excluyente para la inscripción en el estudio. Se deben realizar pruebas de mutación de IDH mediante al menos un método (como inmunohistoquímica para IDH1 R132H) como parte del tratamiento estándar y no se debe encontrar ninguna mutación (es decir, tipo salvaje de IDH). Si se identifica una mutación, el paciente no será elegible.
9. Los pacientes deben tener un estado funcional de ≥60 en la escala de rendimiento de Karnofsky (KPS).
10. Si el paciente está tomando esteroides, el paciente debe tener una dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 5 días en el momento de la resonancia magnética cerebral inicial.
11. Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la Tabla 3. Todos los análisis de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días (+/- 2 días) del inicio del tratamiento.
12. Potasio y magnesio séricos al menos en el límite más bajo del rango normal (LLN), antes de cada administración de tinostamustina. Si está por debajo del LLN, se permite la suplementación.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la primera dosis de tinostamustina.
14. Las mujeres participantes en el estudio en edad fértil y sus parejas, y los hombres participantes en el estudio que tengan la intención de ser sexualmente activos con una mujer en edad fértil, deben estar dispuestos a usar al menos DOS métodos anticonceptivos altamente efectivos. Esto debe comenzar desde el momento de la inscripción en el estudio y continuar durante la administración de tinostamustina. Las mujeres participantes en el estudio en edad fértil deben continuar usando métodos anticonceptivos durante al menos 6 meses después de la última administración de tinostamustina. Las mujeres participantes en el estudio deben estar dispuestas a realizarse una prueba de embarazo en la selección, el Día -1 de cada administración de tinostamustina y al suspender la tinostamustina. Los participantes masculinos del estudio que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil también deben usar un condón durante el tratamiento y durante al menos 90 días después de la última administración de tinostamustina. Los machos vasectomizados se consideran fértiles; por lo tanto, las parejas y pacientes vasectomizadas deben estar dispuestas a utilizar un método secundario de control de la natalidad eficaz. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la tinostamustina. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente.

Criterio de exclusión:

1. El paciente ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección. Se excluirá el tratamiento previo con obleas de Gliadel®. También se excluirá el uso concomitante de los campos de tratamiento de tumores.
2. Uso de quimioterapia o inmunoterapia dentro de los 21 días (aparte de TMZ), uso de terapia dirigida dentro de los 14 días o 5 veces la vida media del agente, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de tinostamustina. Después de las duraciones respectivas mencionadas anteriormente, los pacientes pueden inscribirse si se han recuperado de cualquier toxicidad relacionada ≥ Grado 1 (excepto alopecia). Esto se aplica a cualquier terapia anticancerígena sistémica anterior, incluidos los agentes en investigación.
3. Cualquier condición médica grave que interfiera con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

4. El paciente ha recibido quimioterapia previa (excluyendo radioterapia + temozolomida), terapia de molécula pequeña dirigida, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 al inicio) de EA debido a un agente administrado previamente.

   1. Nota: Los pacientes con neuropatía ≤Grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   2. Nota: Si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
5. Pacientes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna diagnosticada dentro de los 3 años posteriores a la inscripción en el estudio o con una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
6. Marcapasos implantado o desfibrilador cardíaco implantable o insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III/IV de la New York Heart Association (NYHA) o con las siguientes arritmias: fibrilación/aleteo auricular con control de frecuencia deficiente; taquicardia ventricular sostenida documentada (definida como > 30 segundos o que requiere cardioversión antes de que hayan transcurrido 30 segundos) o TdP; preexcitación ventricular (síndrome de Wolff Parkinson White) Síndrome de Brugada; bloqueo completo de rama izquierda (BRI); QRS >120ms; infarto de miocardio o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave o hipertensión incontrolable grave.
8. Pacientes que no completaron al menos el 75 % de la dosis de temozolomida durante la radioterapia según el estudio EORTC-22981-26981.
9. Pacientes que tuvieron un recuento de plaquetas <75 000/mm3 durante la terapia concomitante con temozolomida durante la radiación.
10. Pacientes con intervalo QTc (fórmula de Fridericia) > 450 ms.

11. Pacientes que están en tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): los pacientes tratados con un ISRS Y que muestran una prolongación del intervalo QTc NO son elegibles para el estudio.

    Sin embargo, no hay necesidad de suspender o cambiar un ISRS si un paciente está en una dosis estable Y sin impacto en el intervalo QT/QTc, ya que no se espera que la concentración plasmática del ISRS se vea afectada por la administración de tinostamustina.

12. El paciente tiene gliomatosis cerebral conocida, enfermedad leptomeníngea, enfermedad extracraneal o enfermedad multifocal. El paciente tiene GBM multifocal, definido como sitios discretos de enfermedad realzada con contraste sin anormalidad T2/FLAIR contigua que requiere distintos puertos de radioterapia. Se permiten las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como lesión principal y que están incluidas dentro del mismo puerto de radioterapia que la lesión principal.
13. El paciente tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. El paciente tiene antecedentes en curso o previos de hemorragia intratumoral espontánea.
15. El paciente tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar , a juicio del Investigador tratante.
16. El paciente tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
17. La paciente está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, comenzando con la visita de selección.
18. El paciente tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH tipo 1 o 2). Prueba no requerida.
19. El paciente tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBs Ag reactivo) o hepatitis C (p. ej., ARN del VHC [cualitativo]).
20. El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de tinostamustina.
21. Contraindicación para someterse a resonancias magnéticas.
22. Uso de cualquier fármaco con actividad inhibidora de la histona desacetilasa (HDAC), incluido el uso de valproato en cualquiera de sus indicaciones (epilepsia, trastorno del estado de ánimo). El valproato, debido a su actividad inhibidora de HDAC, está contraindicado. Para aquellos pacientes que toman valproato, será necesario suspender el valproato y cambiar a un agente antiepiléptico o psicotrópico diferente. Se permitirá un período de lavado de 4 días del ácido valproato antes de inscribirse en el estudio.