Undersøgelse af tinostamustin til adjuverende behandling af glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have Grad 4 isocitrat dehydrogenase (IDH) vildtype GBM med lokal patologi bekræftet MGMT-promotor umethyleret status.
2. Patienter skal have gennemgået kirurgisk resektion af GBM-tumoren og have gennemført standardstrålebehandling med samtidig temozolomid og må ikke have tydelige tegn på progression såsom ny sygdom uden for stråleområdet, neurologisk progression eller klinisk progression, der fører til andre eksklusionskriterier.
3. En baseline magnetisk resonansbilleddannelse af hjernen (MRI) opnået ikke mere end 14 dage før første dosis tinostamustin på en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 5 dage, er påkrævet, før en patient træder ind i undersøgelsen.
4. Patienter skal registreres i undersøgelsen inden for 5 uger efter afslutning af samtidig kemoradiation.
5. Patienten skal være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
6. Alder ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
7. Den ordinerede behandling med samtidig temozolomid skal være i overensstemmelse med EORTC-22981-26981-undersøgelsen (NCT00006353). Dosis skal være 75 mg/m2 dagligt i de 6 til 6,5 ugers strålebehandling. Patienten skal have gennemført mindst 75 % af temozolomiddoseringen under strålebehandling.
8. Bekræftet IDH vildtype. Tilstedeværelsen af ​​en IDH-mutation vil være udelukkende for studietilmelding. IDH-mutationstestning med mindst én metode (såsom immunhistokemi for IDH1 R132H) skal udføres som en del af standardbehandling, og der skal ikke findes nogen mutation (dvs. IDH-vildtype). Hvis en mutation identificeres, vil patienten ikke være berettiget.
9. Patienter skal have en præstationsstatus på ≥60 på Karnofsky Performance Scale (KPS).
10. Hvis patienten er på steroider, skal patienten have en stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 5 dage på tidspunktet for baseline-hjerne-MR.
11. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 3. Alle screeninglaboratorier bør udføres inden for 14 dage (+/- 2 dage) efter behandlingsstart.
12. Serumkalium og magnesium mindst ved den laveste grænse for normalområdet (LLN) før hver tinostamustin-indgivelse. Hvis det er under LLN, er tilskud tilladt.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer efter start af første dosis tinostamustin.
14. Kvindelige undersøgelsesdeltagere i den fødedygtige alder og deres partnere, og mandlige undersøgelsesdeltagere, der har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal være villige til at bruge mindst TO yderst effektive former for prævention. Dette bør starte fra tidspunktet for studietilmelding og fortsætte under hele administrationen af ​​tinostamustin. Kvindelige forsøgsdeltagere i den fødedygtige alder skal fortsætte med at bruge prævention i mindst 6 måneder efter den sidste administration af tinostamustin. Kvindelige undersøgelsesdeltagere bør være villige til at få udført en graviditetstest ved screening, på dag -1 af hver tinostamustin-indgivelse og ved seponering af tinostamustin. Mandlige forsøgsdeltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, bør også bruge kondom under behandlingen og i mindst 90 dage efter den sidste administration af tinostamustin. Vasektomiserede hanner betragtes som frugtbare; derfor skal vasektomiserede partnere og patienter være villige til at bruge en sekundær metode til effektiv prævention. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med tinostamustin. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal evalueres i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har tidligere modtaget interstitiel brachyterapi, implanteret kemoterapi eller terapeutika leveret ved lokal injektion eller konvektionsforstærket levering. Forudgående behandling med Gliadel® wafers vil være udelukket. Samtidig brug af de tumorbehandlende felter vil også være udelukket.
2. Brug af kemoterapi eller immunterapi inden for 21 dage (bortset fra TMZ), brug af målrettet behandling inden for 14 dage eller 5 gange halveringstiden af ​​midlet, alt efter hvad der er længst, før den første dosis tinostamustin. Efter de respektive varigheder nævnt ovenfor, kan patienter indskrives, hvis de er kommet sig over nogen relaterede toksiciteter ≥ Grad 1 (undtagen alopeci). Dette gælder for enhver tidligere systemisk anticancerterapi, inklusive forsøgsmidler.
3. Enhver alvorlig medicinsk tilstand, der forstyrrer overholdelse af undersøgelsesprocedurer.

4. Patienten har tidligere haft kemoterapi (eksklusive strålebehandling + temozolomid), målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 ved baseline) fra AE'er på grund af et tidligere administreret middel.

   1. Bemærk: Patienter med ≤Grade 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   2. Bemærk: Hvis patienter fik en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra indgrebet før påbegyndelse af behandlingen.
5. Patienter med en anamnese med en anden malignitet diagnosticeret inden for 3 år efter optagelse i undersøgelsen eller har en kendt yderligere malignitet, der er i fremskridt eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
6. Implanteret pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator eller New York Heart Association (NYHA) trin III/IV kongestiv hjertesvigt eller med følgende arytmier: atrieflimren/fladder med dårlig frekvenskontrol; dokumenteret vedvarende ventrikulær takykardi (defineret som >30 sekunder eller kræver kardioversion før 30 sekunder er gået) eller TdP; ventrikulær præ-excitation (Wolff Parkinson White syndrom) Brugada syndrom; komplet venstre grenblok (LBBB); QRS >120 ms; myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 6 måneder.
7. Svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller svær ukontrollerbar hypertension.
8. Patienter, der ikke fuldførte mindst 75 % af temozolomiddoseringen under strålebehandling pr. EORTC-22981-26981-undersøgelse.
9. Patienter, som havde et trombocyttal <75.000/mm3 under samtidig temozolomidbehandling under stråling.
10. Patienter med QTc-interval (Fridericias formel) >450 ms.

11. Patienter, der er i behandling med lægemidler, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet. Selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er): Patienter, der er behandlet med en SSRI OG udviser en QTc-forlængelse, er IKKE kvalificerede i undersøgelsen.

    Ikke desto mindre er der ingen grund til at stoppe eller ændre en SSRI, hvis en patient er på en stabil dosis OG uden indvirkning på QT/QTc-intervallet, da det ikke forventes, at plasmakoncentrationen af ​​SSRI vil blive påvirket af administrationen af ​​tinostamustin.

12. Patienten har kendt gliomatosis cerebri, leptomeningeal sygdom, ekstrakraniel sygdom eller multifokal sygdom. Patienten har multifokal GBM, defineret som adskilte steder for kontrastforstærkende sygdom uden sammenhængende T2/FLAIR-abnormitet, der kræver adskilte strålebehandlingsporte. Satellitlæsioner, der er forbundet med et sammenhængende område med T2/FLAIR-abnormitet som hovedlæsioner, og som er omfattet af den samme strålebehandlingsport som hovedlæsionen/-erne, er tilladt.
13. Patienten har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Patienten har en igangværende eller tidligere historie med spontan intratumoral blødning.
15. Patienten har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre patientens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
16. Patienten har kendt psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, som ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
17. Patienten er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget.
18. Patienten har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV type 1 eller 2 antistoffer). Test ikke påkrævet.
19. Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBs Ag-reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ]) er påvist.
20. Patienten har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis tinostamustin.
21. Kontraindikation for at gennemgå MRI.
22. Brug af ethvert lægemiddel med histon-deacetylase (HDAC)-hæmmende aktivitet, herunder brug af valproat til enhver af dets indikationer (epilepsi, humørsygdom). Valproat er på grund af dets HDAC-hæmmende aktivitet kontraindiceret. For de patienter på valproat skal valproat seponeres og skiftes til et andet antiepileptisk middel eller psykotropt middel. En udvaskningsperiode på 4 dage fra valproatsyre tillades før tilmelding til undersøgelsen.