Studie tinostamustinu pro adjuvantní léčbu glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít izocitrátdehydrogenázu stupně 4 (IDH) divokého typu GBM s lokální patologií potvrzenou nemethylovaným stavem promotoru MGMT.
2. Pacienti musí podstoupit chirurgickou resekci nádoru GBM a absolvovat standardní radiační terapii souběžným temozolomidem a nesmí mít jasné známky progrese, jako je nové onemocnění mimo oblast záření, neurologická progrese nebo klinická progrese, která vede k jiným vylučovacím kritériím.
3. Před vstupem pacienta do studie je vyžadováno základní zobrazení mozku magnetickou rezonancí (MRI) získané ne více než 14 dní před první dávkou tinostamustinu na stabilní nebo klesající dávce steroidů po dobu alespoň 5 dní.
4. Pacienti musí být registrováni ve studii do 5 týdnů po dokončení souběžné chemoradiace.
5. Pacient musí být ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se studií.
6. Věk ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
7. Předepsaná léčba souběžným temozolomidem musí být v souladu se studií EORTC-22981-26981 (NCT00006353). Dávka musí být 75 mg/m2 denně po dobu 6 až 6,5 týdne radiační terapie. Pacient musí mít během radioterapie dokončeno alespoň 75 % dávky temozolomidu.
8. Potvrzený divoký typ IDH. Přítomnost mutace IDH bude pro zařazení do studie vylučující. Testování mutace IDH alespoň jednou metodou (jako je imunohistochemie pro IDH1 R132H) musí být provedeno jako součást standardní péče a nesmí být nalezena žádná mutace (tj. divoký typ IDH). Pokud je identifikována mutace, pak bude pacient nezpůsobilý.
9. Pacienti musí mít výkonnostní stav ≥60 na Karnofského výkonnostní stupnici (KPS).
10. Pokud je pacient na steroidech, musí být na stabilní nebo snižující se dávce steroidů po dobu alespoň 5 dnů v době výchozí MRI mozku.
11. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 3. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů (+/- 2 dny) od zahájení léčby.
12. Sérový draslík a hořčík alespoň na nejnižší hranici normálního rozmezí (LLN) před každým podáním tinostamustinu. Pokud je nižší než LLN, suplementace je přípustná.
13. Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin od zahájení první dávky tinostamustinu.
14. Účastnice studie ve fertilním věku a jejich partneři a muži, kteří chtějí být sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí být ochotni používat alespoň DVĚ vysoce účinné formy antikoncepce. To by mělo začít od okamžiku zápisu do studie a pokračovat po celou dobu podávání tinostamustinu. Účastnice studie ve fertilním věku musí pokračovat v užívání antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců po posledním podání tinostamustinu. Účastnice studie by měly být ochotny nechat si provést těhotenský test při screeningu, v den -1 každého podání tinostamustinu a při vysazení tinostamustinu. Muži účastníci studie, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, by také měli používat kondom během léčby a po dobu nejméně 90 dnů po posledním podání tinostamustinu. Samci po vasektomii jsou považováni za plodné; proto partneři a pacienti po vazektomii musí být ochotni použít sekundární metodu účinné antikoncepce. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného s tinostamustinem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient dříve podstoupil intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo dodáním se zvýšenou konvekcí. Předchozí ošetření destičkami Gliadel® bude vyloučeno. Současné použití polí pro léčbu nádorů bude také vyloučeno.
2. Použití chemoterapie nebo imunoterapie během 21 dnů (kromě TMZ), použití cílené léčby během 14 dnů nebo 5násobku poločasu léčiva, podle toho, co je delší, před první dávkou tinostamustinu. Po příslušné době uvedené výše mohou být pacienti zařazeni, pokud se zotavili z jakékoli související toxicity ≥ 1. stupně (kromě alopecie). To platí pro jakoukoli předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek.
3. Jakýkoli závažný zdravotní stav, který narušuje dodržování studijních postupů.

4. Pacient podstoupil předchozí chemoterapii (kromě radioterapie + temozolomid), cílenou terapii malými molekulami, během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň na začátku) z AE v důsledku dříve podané látky.

   1. Poznámka: Pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat.
   2. Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
5. Pacienti s anamnézou druhé malignity diagnostikované do 3 let od zařazení do studie nebo mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
6. Implantovaný kardiostimulátor nebo implantabilní srdeční defibrilátor nebo městnavé srdeční selhání stadia III/IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo s následujícími arytmiemi: fibrilace/flutter síní se špatnou kontrolou frekvence; dokumentovaná setrvalá ventrikulární tachykardie (definovaná jako > 30 sekund nebo vyžadující kardioverzi před uplynutím 30 sekund) nebo TdP; ventrikulární preexcitace (syndrom Wolfa Parkinsona Whitea) Brugadův syndrom; kompletní blok levého raménka (LBBB); QRS >120 ms; infarkt myokardu nebo akutní koronární syndrom během předchozích 6 měsíců.
7. Těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo těžká nekontrolovatelná hypertenze.
8. Pacienti, kteří nedokončili alespoň 75 % dávky temozolomidu během radioterapie podle studie EORTC-22981-26981.
9. Pacienti, kteří měli počet krevních destiček < 75 000/mm3 během souběžné léčby temozolomidem během ozařování.
10. Pacienti s QTc intervalem (Fridericiin vzorec) >450 ms.

11. Pacienti, kteří jsou léčeni léky, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI): Pacienti léčení SSRI A vykazující prodloužení QTc NEJSOU vhodní do studie.

    Nicméně není třeba vysazovat nebo měnit SSRI, pokud je pacient na stabilní dávce A bez vlivu na QT/QTc interval, protože se neočekává, že by podání tinostamustinu ovlivňovalo plazmatickou koncentraci SSRI.

12. Pacient má známou gliomatosis cerebri, leptomeningeální onemocnění, extrakraniální onemocnění nebo multifokální onemocnění. Pacient má multifokální GBM, definovanou jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality T2/FLAIR, která vyžadují odlišné radioterapeutické porty. Satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze a které jsou zahrnuty ve stejném radioterapeutickém portu jako hlavní léze, jsou povoleny.
13. Pacient má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. Pacient má probíhající nebo předchozí anamnézu spontánního intratumorálního krvácení.
15. Pacient má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
16. Pacient má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
17. Pacientka je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou.
18. Pacient má v anamnéze známý virus lidské imunodeficience (protilátky HIV typu 1 nebo 2). Testování není vyžadováno.
19. Pacient má známou aktivní hepatitidu B (např. HBs Ag reaktivní) nebo hepatitidu C (např. HCV RNA [kvalitativní]).
20. Pacient dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou tinostamustinu.
21. Kontraindikace pro podstoupení MRI.
22. Použití jakéhokoli léku s inhibiční aktivitou histondeacetylázy (HDAC), včetně použití valproátu v jakékoli jeho indikaci (epilepsie, poruchy nálady). Valproát je vzhledem ke své inhibiční aktivitě HDAC kontraindikován. U pacientů užívajících valproát bude nutné valproát vysadit a přejít na jiné antiepileptikum nebo psychotropní přípravek. Před zařazením do studie bude umožněno vymývací období 4 dny z kyseliny valproátové.