Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza del tazemetostat orale in partecipanti adulti con linfoma follicolare recidivante/refrattario che non presenta una mutazione genetica "guadagno di funzione EZH2" (Mandolin)

Criterio di inclusione:

• Avere almeno 18 anni compresi al momento della firma del modulo di consenso informato
• Gradi FL 1, 2 o 3A confermati istologicamente

• Precedentemente trattati con ≥1 precedente chemioterapia sistemica, immunoterapia o chemioimmunoterapia coerenti con quelli utilizzati in una popolazione statunitense, inclusi ma non limitati a bendamustina, obinutuzumab, rituximab più lenalidomide. I pazienti con solo 1 linea di terapia precedente non dovrebbero essere eleggibili per le combinazioni o le monoterapie disponibili INCL05 Recidiva documentata, refrattaria o PD dopo il trattamento con terapia sistemica (refrattaria definita come inferiore a PR o come PD <6 mesi dopo l'ultima dose)

  • Malattia misurabile come definita dalla classificazione di Lugano
  • Avere fornito un numero sufficiente di blocchi di tessuto tumorale o vetrini non colorati per la mutazione EZH2 e il test CNG
• EZH2 di tipo selvaggio (cioè privo di mutazione GOF). Nota: se lo stato della mutazione EZH2 GOF è noto dai test specifici del sito, i pazienti WT possono essere arruolati con la documentazione del test e sarà richiesta ulteriore tessuto tumorale d'archivio o biopsia linfonodale fresca prelevata prima di iniziare il tazemetostat per il test di conferma dello stato della mutazione EZH2 GOF al laboratori specifici dello studio. Se lo stato della mutazione EZH2 GOF è sconosciuto, prima dell'arruolamento sono necessari i risultati dei test centrali che confermano lo stato della mutazione WT EZH2 su un campione di tumore d'archivio o una nuova biopsia linfonodale. (Se possibile, è preferibile il tessuto tumorale d’archivio raccolto entro 15 mesi prima della prima dose.)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

• Tempo adeguato tra una precedente terapia antitumorale e la prima dose di tazemetostat come segue:

  • Chemioterapia citotossica: almeno 21 giorni.
  • Chemioterapia non citotossica (p. es., inibitore di piccole molecole): almeno 14 giorni.
  • Anticorpi monoclonali e/o bispecifici o CAR T: almeno 28 giorni.
  • Radioterapia: almeno 6 settimane dalla precedente terapia con radioisotopi; almeno 12 settimane dall'irradiazione pelvica o totale del corpo al 50%.

• Funzionalità epatica adeguata, secondo tutti i seguenti criteri:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert.
  • Fosfatasi alcalina (ALP) (in assenza di malattia ossea), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN se il paziente ha metastasi epatiche).

• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥ 30 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft e Gault

  • Adeguata funzione del midollo osseo, secondo tutti i seguenti criteri:
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 × 109/L) se non c'è infiltrazione di linfoma nel midollo osseo O ANC ≥ 750/mm3 (≥ 0,75 × 109/L) con infiltrazione del midollo osseo: senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni.
  • Piastrine ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/L), valutate almeno 7 giorni dopo l'ultima trasfusione di piastrine.
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, anche se può ricevere una trasfusione
• Coagulazione adeguata, secondo entrambi i seguenti criteri (NOTA: nei pazienti a rischio di tromboembolia, si raccomanda la profilassi anticoagulante o la terapia antipiastrinica a discrezione dello sperimentatore):
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che non sia in terapia con warfarin, quindi INR ≤3,0).
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere 2 test di gravidanza negativi (test sulle urine o sul siero della beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG] con una sensibilità minima di 25 mIU/mL o unità equivalenti di β-hCG) durante lo screening . Il secondo di questi test di gravidanza di screening

Criteri di esclusione:

• FL di grado 3b, FL a istologia mista o FL che si è trasformato istologicamente in DLBCL.
• Tumori diversi dal FL.
• Qualsiasi precedente storia di tumori mieloidi, inclusa la sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) o neoplasia mieloproliferativa (MPN)
• Qualsiasi storia precedente di T-LBL/T-ALL
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Compromissione cardiovascolare significativa.
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) a ≥ 480 msec allo screening o storia di sindrome del QT lungo
• Trombosi venosa o embolia polmonare entro 3 mesi prima di iniziare il tazemetostat. Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda/embolia polmonare da più di 3 mesi prima del trattamento sono idonei ma è consigliabile ricevere la profilassi
• Infezione attiva incontrollata che richiede terapia sistemica
• Infezione virale attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV)
• Storia di epatite B o C, a meno che non abbiano una funzionalità epatica adeguata come definito dai criteri di inclusione e siano negativi all'antigene di superficie dell'epatite B con DNA del virus dell'epatite B (HBV) non rilevabile e/o abbiano acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV) non rilevabile. se l'anticorpo HCV è positivo
• Storia del trapianto di organi solidi
• Precedente esposizione al tazemetostat o ad altri inibitori di EZH2
• Assunzione di farmaci noti come potenti inibitori del CYP3A e induttori forti o moderati del CYP3A (inclusa l'erba di San Giovanni)
• Incinta o in allattamento/allattamento al seno