Studie k posouzení účinnosti a bezpečnosti perorálního tazemetostatu u dospělých účastníků s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, který nemá genetickou mutaci "EZH2 zesílení funkce" (Mandolin)

Kritéria pro zařazení:

• Minimálně 18 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu
• Histologicky potvrzený FL stupně 1, 2 nebo 3A

• Dříve léčeni ≥1 předchozí systémovou chemoterapií, imunoterapií nebo chemoimunoterapií v souladu s těmi, které se používají v populaci v USA, včetně, ale bez omezení na ně, bendamustin, obinutuzumab, rituximab plus lenalidomid. Pacienti s pouze 1 předchozí linií terapie by neměli mít nárok na dostupné kombinované nebo monoterapie INCL05 Zdokumentovaná relabující, refrakterní nebo PD po léčbě systémovou terapií (refrakterní definovaná jako méně než PR nebo jako PD <6 měsíců po poslední dávce)

  • Měřitelná nemoc podle definice Luganské klasifikace
  • Poskytněte dostatečný blok nádorové tkáně nebo neobarvená sklíčka pro testování mutace EZH2 a CNG
• EZH2 divokého typu (tj. bez mutace GOF). Poznámka: Pokud je z místně specifického testování znám stav mutace EZH2 GOF, mohou být pacienti WT zařazeni s dokumentací testování a pro potvrzení stavu mutace EZH2 GOF bude vyžadována další archivní nádorová tkáň nebo biopsie čerstvé lymfatické uzliny odebrané před zahájením tazemetostatu. laboratoře specifické pro studium. Není-li stav mutace EZH2 GOF neznámý, před zařazením jsou vyžadovány výsledky centrálního testování potvrzující stav mutace WT EZH2 na archivním vzorku nádoru nebo biopsie čerstvé lymfatické uzliny. (Pokud je to možné, upřednostňuje se archivní nádorová tkáň odebraná během 15 měsíců před první dávkou.)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

• Přiměřená doba mezi předchozí protinádorovou léčbou a první dávkou tazemetostatu je následující:

  • Cytotoxická chemoterapie: Nejméně 21 dní.
  • Necytotoxická chemoterapie (např. inhibitor s malou molekulou): Nejméně 14 dní.
  • Monoklonální a/nebo bispecifické protilátky nebo CAR T: Nejméně 28 dní.
  • Radioterapie: Minimálně 6 týdnů od předchozí radioizotopové terapie; alespoň 12 týdnů od 50% ozáření pánve nebo celého těla.

• Přiměřená funkce jater podle všech následujících kritérií:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie u Gilbertova syndromu.
  • Alkalická fosfatáza (ALP) (při absenci kostního onemocnění), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN, pokud má pacient jaterní metastázy).

• Přiměřená funkce ledvin: Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

  • Přiměřená funkce kostní dřeně podle všech následujících kritérií:
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/l), pokud nedochází k lymfomové infiltraci kostní dřeně NEBO ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/l) s infiltrací kostní dřeně: Bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů.
  • Krevní destičky ≥75 000/mm3 (≥75 × 109/l), hodnoceno nejméně 7 dní po poslední transfuzi destiček.
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl, i když může dostat transfuzi
• Adekvátní koagulace podle obou následujících kritérií (POZNÁMKA: U pacientů s rizikem tromboembolie se doporučuje profylaktická antikoagulace nebo protidestičková léčba podle uvážení zkoušejícího):
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​× ULN
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud na warfarinu, pak INR ≤ 3,0).
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít během screeningu 2 negativní těhotenské testy (beta-lidský choriový gonadotropin [β-hCG] v moči nebo v séru s minimální citlivostí 25 mIU/ml nebo ekvivalentních jednotek β-hCG . Druhý z těchto screeningových těhotenských testů

Kritéria vyloučení:

• FL stupně 3b, smíšená histologická FL nebo FL, která se histologicky transformovala na DLBCL.
• Jiné malignity než FL.
• Jakákoli předchozí anamnéza myeloidních malignit, včetně myelodysplastického syndromu (MDS)/akutní myeloidní leukémie (AML) nebo myeloproliferativního novotvaru (MPN)
• Jakákoli předchozí anamnéza T-LBL/T-ALL
• Velká operace během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Významné kardiovaskulární postižení.
• Prodloužení korigovaného QT intervalu pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) na ≥480 ms při screeningu nebo anamnéze syndromu dlouhého QT
• Žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením léčby tazemetostatem. Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou/plicní embolií více než 3 měsíce před léčbou jsou způsobilí, ale doporučuje se jim podstoupit profylaxi
• Nekontrolovaná aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV)
• Anamnéza hepatitidy B nebo C, pokud nemají adekvátní jaterní funkce, jak je definováno kritérii pro zařazení a jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B s nedetekovatelnou DNA viru hepatitidy B (HBV) a/nebo mají nedetekovatelnou ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV) pokud jsou HCV protilátky pozitivní
• Historie transplantace solidních orgánů
• Předchozí expozice tazemetostatu nebo jinému inhibitoru (inhibitorům) EZH2
• Užívání léků, které jsou známy jako silné inhibitory CYP3A a silné nebo středně silné induktory CYP3A (včetně třezalky tečkované)
• Těhotné nebo kojící/kojící