Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von oralem Tazemetostat bei erwachsenen Teilnehmern mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom, das keine genetische Mutation „EZH2 Gain-of-Function“ aufweist (Mandolin)

Einschlusskriterien:

• Zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung mindestens 18 Jahre alt
• Histologisch bestätigter FL-Grad 1, 2 oder 3A

• Zuvor mit ≥1 vorheriger systemischer Chemotherapie, Immuntherapie oder Chemo-Immuntherapie behandelt, die mit denen übereinstimmen, die in einer US-Bevölkerung angewendet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bendamustin, Obinutuzumab, Rituximab plus Lenalidomid. Patienten mit nur einer vorherigen Therapielinie sollten keinen Anspruch auf verfügbare Kombinations- oder Monotherapien haben. INCL05 Dokumentierter Rückfall, refraktär oder PD nach Behandlung mit systemischer Therapie (refraktär definiert als weniger als PR oder als PD <6 Monate nach der letzten Dosis)

  • Messbare Krankheit im Sinne der Lugano-Klassifikation
  • Sie haben ausreichend Tumorgewebeblöcke oder ungefärbte Objektträger für EZH2-Mutations- und CNG-Tests bereitgestellt
• Wildtyp-EZH2 (d. h. ohne GOF-Mutation). Hinweis: Wenn der EZH2-GOF-Mutationsstatus aus ortsspezifischen Tests bekannt ist, können WT-Patienten mit der Dokumentation des Tests aufgenommen werden, und für die Bestätigungstests des EZH2-GOF-Mutationsstatus ist vor Beginn der Einnahme von Tazemetostat zusätzliches archiviertes Tumorgewebe oder eine frische Lymphknotenbiopsie erforderlich studienspezifische Labore. Wenn der EZH2-GOF-Mutationsstatus unbekannt ist, sind vor der Einschreibung die Ergebnisse zentraler Tests zur Bestätigung des WT-EZH2-Mutationsstatus anhand einer archivierten Tumorprobe oder eine frische Lymphknotenbiopsie erforderlich. (Wenn möglich, wird archiviertes Tumorgewebe bevorzugt, das innerhalb von 15 Monaten vor der ersten Dosis entnommen wurde.)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

• Angemessener Zeitraum zwischen vorheriger Krebstherapie und der ersten Tazemetostat-Dosis wie folgt:

  • Zytotoxische Chemotherapie: Mindestens 21 Tage.
  • Nichtzytotoxische Chemotherapie (z. B. niedermolekularer Inhibitor): Mindestens 14 Tage.
  • Monoklonale und/oder bispezifische Antikörper oder CAR T: Mindestens 28 Tage.
  • Strahlentherapie: Mindestens 6 Wochen nach vorheriger Radioisotopentherapie; mindestens 12 Wochen nach 50 % Becken- oder Ganzkörperbestrahlung.

• Ausreichende Leberfunktion nach allen folgenden Kriterien:

  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme der unkonjugierten Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms.
  • Alkalische Phosphatase (ALP) (ohne Knochenerkrankung), Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3 × ULN (≤5 × ULN, wenn der Patient Lebermetastasen hat).

• Angemessene Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute gemäß der Cockcroft- und Gault-Formel

  • Ausreichende Knochenmarksfunktion gemäß allen folgenden Kriterien:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/L), wenn keine Lymphominfiltration des Knochenmarks ODER ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/L) mit Knochenmarkinfiltration: Ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim). oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage.
  • Blutplättchen ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/L), ausgewertet mindestens 7 Tage nach der letzten Blutplättchentransfusion.
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl, kann jedoch eine Transfusion erhalten
• Angemessene Gerinnung nach beiden folgenden Kriterien (HINWEIS: Bei Patienten mit Thromboembolierisiko wird nach Ermessen des Prüfers eine prophylaktische Antikoagulation oder eine Thrombozytenaggregationshemmung empfohlen):
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤1,5 ​​× ULN
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer unter Warfarin, dann INR ≤ 3,0).
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während des Screenings zwei negative Schwangerschaftstests (Urin- oder Serumtests auf beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG] vor Ort mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 mIU/ml oder äquivalenten Einheiten β-hCG) vorliegen . Der zweite dieser Screening-Schwangerschaftstests

Ausschlusskriterien:

• FL Grad 3b, FL mit gemischter Histologie oder FL, das sich histologisch in DLBCL umgewandelt hat.
• Andere bösartige Erkrankungen als FL.
• Jegliche Vorgeschichte von myeloischen Malignomen, einschließlich myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myeloproliferativem Neoplasma (MPN)
• Jegliche Vorgeschichte von T-LBL/T-ALL
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung.
• Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) auf ≥480 ms beim Screening oder Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms
• Venöse Thrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung mit Tazemetostat. Hinweis: Patienten mit tiefer Venenthrombose/Lungenembolie, die länger als 3 Monate vor der Behandlung vorliegen, sind berechtigt, es wird jedoch empfohlen, eine Prophylaxe zu erhalten
• Unkontrollierte aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Aktive Virusinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV)
• Vorgeschichte von Hepatitis B oder C, es sei denn, sie verfügen über eine ausreichende Leberfunktion gemäß den Einschlusskriterien und sind Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ mit nicht nachweisbarer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA und/oder haben nicht nachweisbare Hepatitis-C-Virus (HCV)-Ribonukleinsäure (RNA) wenn HCV-Antikörper positiv
• Geschichte der Transplantation solider Organe
• Vorherige Exposition gegenüber Tazemetostat oder anderen Inhibitoren von EZH2
• Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen starke CYP3A-Inhibitoren und starke oder mäßige CYP3A-Induktoren sind (einschließlich Johanniskraut)
• Schwanger oder stillend/stillend