Test universale mirato per la tubercolosi con prescrizione simultanea di TPT tra le persone affette da HIV in Sud Africa (TUTT-PT)

1 Contesto HIV e tubercolosi in Sud Africa. Il Sudafrica ospita oltre 7,5 milioni di persone che vivono con l’HIV (PLHIV), più di qualsiasi altro paese a livello globale. Inoltre, il Sud Africa ha uno dei tassi di incidenza di tubercolosi (TBC) più alti al mondo, stimato in 513 casi ogni 100.000 individui nel 2021. Negli ultimi anni, diversi studi in contesti ad alto tasso di tubercolosi hanno valutato la prevalenza e le caratteristiche cliniche della tubercolosi asintomatica, o subclinica, utilizzando test universali per la tubercolosi, indipendentemente dallo stato dei sintomi. In una revisione del 2021 delle indagini sulla prevalenza della tubercolosi condotte in 23 paesi in Africa e Asia, una mediana del 50,4% della malattia tubercolare identificata nelle indagini basate sulla popolazione è stata identificata come subclinica.15 Gli studi hanno anche riportato la prevalenza della tubercolosi subclinica tra le persone sieropositive in Sud Africa.

Il nuovo approccio per i test universali sulla tubercolosi rappresenta un cambiamento di paradigma per il Sudafrica. Nelle linee guida cliniche ART del 2023, il Dipartimento nazionale della sanità sudafricano (NDoH) ha richiesto test universali mirati per la tubercolosi (TUTT) per le persone che vivono con l’HIV come componente della valutazione clinica per l’inizio dell’ART e della TPT, indipendentemente dallo stato dei sintomi. Tuttavia, le linee guida relative ai tempi di inizio del TPT sono contrastanti: raccomandano (1) di ritardare l'inizio del TPT per tutti i pazienti fino a quando non viene restituito un risultato negativo del test della TB2 o (2) di ritardare il TPT solo per quei pazienti con uno screening dei sintomi della TB positivo. Il nuovo approccio TUTT, insieme all’ambiguità nella tempistica dell’inizio del TPT, ha il potenziale per ridurre sostanzialmente l’avvio tempestivo del TPT, perdendo il periodo di maggior rischio di tubercolosi. Modellando gli approcci per lo screening della tubercolosi e la somministrazione del TPT, i ricercatori hanno scoperto che l'attesa del risultato dell'espettorato potrebbe ridurre la prescrizione del TPT dal livello attuale a circa il 17-31%. Una nuova alternativa è fornire il TPT al momento del test per la tubercolosi a tutti i pazienti che iniziano o riprendono la ART (TUTT-PT).

Esiste una lacuna di conoscenza riguardo alla potenziale fattibilità, sicurezza ed efficacia del TUTT-PT per i sieropositivi che iniziano la ART. Il modello dello sperimentatore suggerisce che la strategia TUTT-PT del test universale per la tubercolosi con TPT universale (e il passaggio al trattamento anti-TBC per coloro che risultano positivi al test per la tubercolosi) potrebbe garantire che quasi il 90% dei pazienti ricevano TPT e siano simultaneamente testati per la tubercolosi. La fattibilità di tale approccio, tuttavia, dipende dalla dimostrazione della sicurezza e dell’efficacia del TUTT-PT rispetto allo standard di cura. Guidare la strategia di implementazione ottimale per la fornitura di TPT – bilanciando alti livelli di prescrizione di TPT con diagnosi rapida e inizio del trattamento per la malattia tubercolare attiva – è essenziale per garantire il continuo successo del programma TPT del Sud Africa.

Lo studio Fedisa PreventTB dispone di una piattaforma attualmente attiva per confrontare queste due strategie per continuare a ottimizzare la consegna del TPT. I ricercatori condurranno uno studio di un anno integrato in Fedisa PreventTB per confrontare il nuovo approccio di TUTT-PT con l'approccio standard per informare ulteriori politiche TPT e ottimizzare l'efficacia dell'approccio economico comportamentale di Fedisa PreventTB alla prescrizione di TPT.

L’identificazione precoce e il trattamento della malattia tubercolare attiva sono fondamentali per ridurre la trasmissione della tubercolosi. Tuttavia, il test universale per la tubercolosi per i pazienti che iniziano o riprendono la terapia antiretrovirale può comportare un ritardo e/o una riduzione della prescrizione di TPT in un momento di alto rischio di tubercolosi per PLHIV. Il test universale per la tubercolosi combinato con la prescrizione universale del TPT garantirebbe contemporaneamente tassi elevati di prevenzione, test, diagnosi e inizio del trattamento della tubercolosi per questo gruppo ad alto rischio.

Disegno dello studio I ricercatori stanno proponendo una valutazione pilota non randomizzata di una strategia universale di inizio TPT nel contesto dell'implementazione del TUTT per l'inizio o la ripresa dell'ART da parte del PLHIV. Le cliniche verranno assegnate al nuovo braccio TUTT-PT o al braccio di implementazione TUTT standard con l'analisi primaria focalizzata sulla proporzione avviata al TPT entro 7 giorni dall'inizio dell'ART. Questo studio valuterà inoltre il tasso di nuove diagnosi di tubercolosi, l’inizio del trattamento per la tubercolosi per coloro che risultano positivi alla tubercolosi, la prevalenza della resistenza ai farmaci per la tubercolosi al momento dell’inizio del trattamento per la tubercolosi, il tempo necessario all’inizio del TPT e le esperienze degli operatori con l’implementazione del TUTT e la fornitura del TPT. , tra gli altri.

Impostazione dello studio Questo studio sarà condotto dall'Unità di ricerca sull'HIV perinatale (PHRU) in 4 o più strutture sanitarie del settore pubblico nel distretto del Dr Kenneth Kaunda, provincia del Nord Ovest, Sud Africa che stanno partecipando allo studio Fedisa PreventTB. Nel 2016, il distretto del dottor Kenneth Kaunda contava una popolazione di 742.820 abitanti con una prevalenza dell'HIV stimata al 12,9%.22 Lo studio Fedisa PreventTB è stato condotto in 18 strutture sanitarie del settore pubblico che forniscono cure correlate all’HIV e alla tubercolosi. Pertanto, il team PHRU ha molta familiarità con l'ambiente di studio e ha forti rapporti con il Dipartimento provinciale della Sanità, gli uffici distrettuali e sub-distrettuali, nonché i dirigenti e il personale della clinica.

Un obiettivo primario è testare la sicurezza del TPT universale con TUTT. Per massimizzare la sicurezza in termini di ricezione immediata di un’appropriata terapia anti-TBC, ciascuna clinica, indipendentemente dal braccio, sarà supportata da un tracciante del team di studio PHRU. Qualsiasi partecipante che risulti positivo alla tubercolosi verrà immediatamente contattato telefonicamente dal tracciante. Coloro che non possono essere raggiunti telefonicamente verranno visitati a casa dal tracciante per avvisare il partecipante del risultato del test della tubercolosi e facilitare il ritorno in clinica per il passaggio dal trattamento TPT al trattamento anti-TBC (o per iniziare il trattamento anti-TBC se non sul TPT). Tutti i partecipanti che risultano positivi alla tubercolosi avranno due ulteriori campioni di espettorato raccolti alla data di inizio del trattamento anti-TBC. Il primo campione verrà utilizzato secondo le cure di routine. Il secondo campione verrà inviato per la coltura specifica dello studio e per i test di sensibilità ai farmaci.

I partecipanti che risultano positivi alla tubercolosi verranno indirizzati al personale clinico per la conclusione del TPT e l'inizio del trattamento anti-TBC. Quelli con risultati in traccia su Xpert Ultra saranno gestiti come da cure di routine. Successivamente non avrà luogo alcuna ulteriore interazione tra l'infermiere dello studio e il partecipante.

I ricercatori ipotizzano che la prescrizione del TPT sarà pari al 65% nell'implementazione di routine del TUTT e all'80% nell'implementazione del TUTT-PT. Pertanto, i ricercatori registreranno 200 PLHIV nelle cliniche TUTT e 200 PLHIV nelle cliniche in cui i partecipanti riceveranno TUTT-PT (400 in totale) al fine di rilevare questa differenza con una potenza dell'80% a un livello di significatività del 5%, tenendo conto del clustering per clinica (un effetto di progettazione di circa 1,3). Una dimensione del campione di 400 consentirà inoltre ai ricercatori di identificare circa 20 nuovi pazienti con terapia ART con diagnosi di tubercolosi (assumendo una prevalenza del 5%) al fine di valutare il tempo necessario all'inizio del trattamento per la tubercolosi. Inoltre, durante l'implementazione dello studio, i ricercatori condurranno un monitoraggio continuo della sicurezza dell'intervento, definita come il numero di partecipanti con diagnosi di tubercolosi che rimangono in TPT dopo la diagnosi per braccio di studio.