| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Patients with relapsed or relapsed-refractory multiple myeloma. | | Pacientes con mieloma múltiple en recidiva o recidivante y resistente al tratamiento. | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Patients with Multiple Myeloma. | | Pacientes con mieloma multiple. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 | | E.1.2 | Level | HLT | | E.1.2 | Classification code | 10028229 | | E.1.2 | Term | Multiple myelomas | | E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To show superiority of progression free-survival (PFS) in patients treated with melflufen and dexamethasone in combination with daratumumab compared to daratumumab alone. | | Demostrar la superioridad desde el punto de vista de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes que reciben melflufen y dexametasona en combinación con daratumumab, en comparación con la administración de daratumumab en monoterapia. | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | - to assess the safety and tolerability of melflufen and dexamethasone in combination with daratumumab compared to daratumumab alone
- to evaluate and compare efficacy in patients treated with melflufen and dexamethasone in combination with daratumumab compared to daratumumab alone:
• Overall response rate (ORR)
• Duration of response (DOR)
• Best response during the study
• Clinical benefit rate (CBR)
• Duration of Clinical Benefit (DOCB)
• Time to response (TTR)
• Time to progression (TTP)
• Time to next treatment (TTNT)
• Overall survival (OS)
- to assess and compare functional status and wellbeing based on patient reported outcome (PRO) assessments for patients treated with melflufen and dexamethasone in combination with daratumumab compared to daratumumab alone. | - evaluar la seguridad y la tolerabilidad de melflufen y dexametasona en combinación con daratumumab, en comparación con daratumumab en monoterapia.
- evaluar y comparar la eficacia en pacientes tratados con melflufen en combinación con dexametasona y daratumumab, o con daratumumab:
• Tasa global de respuesta (TGR)
• Duración de la respuesta (DdR)
• Mejor respuesta durante el estudio
• Tasa de beneficio clínico (TBC)
• Duración del beneficio clínico (DBC)
• Tiempo transcurrido hasta la respuesta (THR)
• Tiempo transcurrido hasta la progresión (THP)
• Tiempo transcurrido hasta el tratamiento siguiente (THTS)
• Supervivencia global (SG)
- evaluar y comparar el estado funcional y el bienestar de acuerdo con los resultados percibidos por el paciente (RPP) en los pacientes tratados con melflufen y dexametasona en combinación con daratumumab, en comparación con daratumumab en monoterapia. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Male or female, age 18 years or older;
2. Capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol;
3. A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening;
4. Double refractory to an IMiD and a PI (regardless of the number of prior lines of therapy), or have received at least 3 prior lines of therapy including an IMiD and a PI (the definition of refractory includes intolerance to an IMiD/PI after at least two 28-day cycles of therapy);
5. Measurable disease defined as any of the following:
• Serum monoclonal protein ≥ 0.5 g/dL by serum protein electrophoresis (SPEP)
• ≥ 200 mg/24hr of monoclonal protein in the 24-hour urine collection by electrophoresis (UPEP)
• Serum free light chain (SFLC) ≥ 10 mg/dL AND abnormal serum kappa to lambda free light chain (FLC) ratio
6. Life expectancy of ≥ 6 months;
7. ECOG performance status ≤ 2. (Patients with lower performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma may be eligible following consultation and approval of the Medical Monitor);
8. Ability to understand the purpose and risks of the study, ability to participate in all the procedures required by the protocol and provide signed and dated informed consent;
9. 12-lead Electrocardiogram (ECG) with QT interval calculated by Fridericia Formula (Q-TcF) interval of ≤ 470 msec;
10. Adequate organ function with the following laboratory results during screening (within 21 days) and immediately before study treatment administration on Cycle 1 Day 1:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days (14 days for pegfilgrastim) prior to initiation of study treatment)
37
• Platelet count ≥ 75,000 cells/ mm3 (75 x 109/L) (without transfusions during the 10 days prior to initiation of therapy)
• Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL (RBC transfusions are permitted)
• Total Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN), except patients diagnosed with Gilbert’s syndrome that have been reviewed and approved by the Medical Monitor
• AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN
• Renal function: Estimated creatinine clearance by Cockcroft- Gault formula of ≥ 45 mL/min
11. Must have or be willing to have an acceptable central catheter. (Port A cath, peripherally inserted central catheter (PICC) line, or central venous catheter);
12. a) Male patients: Male patient that agrees to use contraception during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period.
b) Female patients: A female patient is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
i. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
or
ii. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 3 months after the last dose of study treatment | 1. Pacientes de ambos sexos, de ≥ 18 años de edad;
2. Ser capaz de otorgar (firmar) el documento de consentimiento informado, lo que incluye cumplir los requisitos y las limitaciones que se recogen en el documento de consentimiento informado (CI) y en este protocolo;
3. Diagnóstico previo de mieloma múltiple con progresión documentada de la enfermedad que precise tratamiento en el momento de la selección;
4. Paciente doble refractario a un fármaco inmunomodulador (IMiD) y a un inhibidor del proteasoma (PI) (independientemente del número de líneas previas de tratamiento), o haber recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento, incluido un IMiD y un PI (el término refractario incluye intolerancia a un IMiD/PI transcurridos al menos 2 ciclos de 28 días de tratamiento);
5. Enfermedad medible, definida por cualquiera de los criterios siguientes:
• Concentración sérica de proteínas monoclonales ≥ 0,5 g/dl, de acuerdo con los resultados de una electroforesis de proteínas séricas (SPEP).
• ≥ 200 mg/24 h de proteínas monoclonales en una muestra de orina de 24 horas, de acuerdo con los resultados de una electroforesis (UPEP).
• Concentración de cadenas ligeras libres en suero (SFLC) ≥ 10 mg/dl Y un ratio anómalo entre las cadenas ligeras libres (CLL) κ y λ.
6. Esperanza de vida ≥ 6 meses;
7. Categoría funcional ECOG ≤ 2 (los pacientes con una categoría funcional más baja debido únicamente a la presencia de dolor óseo asociado con el mieloma múltiple podrán incluirse tras consultarlo con el monitor médico si este lo aprueba);
8. Capacidad para comprender el objetivo y los riesgos del estudio; capacidad para participar en todos los procedimientos requeridos por el protocolo y para proporcionar el documento informado firmado y fechado;
9. Valor ≤ 470 milisegundos en el intervalo QT de un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones calculado de acuerdo con la fórmula de Fridericia (QTcF);
10. Función orgánica aceptable, con los siguientes resultados analíticos durante la selección (en el transcurso de los 21 días) e inmediatamente antes de la administración del tratamiento del estudio el día 1 del ciclo 1:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/mm3 (1,0 x 109/l) (no pueden administrarse factores de crecimiento en el transcurso de los 10 días [14 días en el caso de pegfilgrastim] anteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Número de plaquetas ≥ 75 000 células/mm3 (75 x 109/l) (sin administración de transfusiones en el transcurso de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento)
• Concentración de hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (se permite la administración de eritrocitos [RBC])
• Concentración de bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), salvo para los pacientes con síndrome de Gilbert, cuyo caso haya sido revisado y aprobado por el monitor médico.
• Concentración de aspartato transaminasa/aspartato aminotransferasa/glutámico ([AST], transaminasa glutámica oxalacética sérica [SGOT]) y concentración de alanina transaminasa/alanina aminotransferasa ([ALT], transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3,0 veces el LSN
• Función renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 45 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault.
11. Debe tener o estar dispuesto a que se le ponga un catéter central aceptable (un dispositivo "port A cath", un catéter central insertado periféricamente [PICC] o un catéter venoso central);
12. a) Pacientes varones: deben estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos de conformidad con el protocolo, durante el período de tratamiento y al menos durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Asimismo, no podrán donar esperma durante este período.
b) Pacientes mujeres: podrán participar si no están embarazadas, no están en período de lactancia y cumplen al menos una de las condiciones siguientes:
I. Que no puedan quedarse embarazadas o
ii. Si pueden quedarse embarazadas, que acepten utilizar las medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento y al menos durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Primary refractory disease (i.e. never responded with at least MR to any prior therapy);
2. If treated with daratumumab or another anti-CD38 antibody: Refractory to treatment or failure to achieve at least PR as best response;
3. Prior treatment with CD38 CAR-T cell therapy or CD38/CD3 bispecific antibodies;
4. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with a Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) less than 50% of predicted normal;
5. Moderate or severe persistent asthma within the past 2 years, or currently has uncontrolled asthma of any classification;
6. Evidence of mucosal and/or internal bleeding or platelet transfusion refractory (platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after a transfusion of an appropriate dose of platelets);
7. Any medical conditions that, in the Investigator’s opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., heart failure class III or IV according to New York Heart Association (NYHA), cardiac angioplasty or stenting, myocardial infarction, unstable angina, significant cardiac conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension, ≥ Grade 3 thromboembolic event in the last 6 months);
8. Known active infection that is uncontrolled or has required intravenous systemic therapy within 14 days of randomization. Patients that has required oral anti-infective treatment within 14 days of randomization should be discussed with the Medical Monitor;
9. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast or very low and low risk prostate cancer in active surveillance;
10. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation;
11. Human immunodeficiency virus or active hepatitis C viral infection, either known or if detected during screening;
12. Hepatitis B: both active (defined as HBsAg+) or non-active hepatitis B (defined as HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+):
• Patients with prior hepatitis B vaccine are permitted (defined as HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc-).
13. Concurrent known or suspected amyloidosis or plasma cell leukemia;
14. POEMS syndrome (plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein and skin changes);
15. Known CNS or meningeal involvement of myeloma:
16. Any of the following treatments, within the specified timeframe:
• Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to initiation of therapy.
• The use of live vaccines within 30 days before initiation of therapy.
• IMiDs, PIs and or corticosteroids within 2 weeks prior to initiation of therapy.
• Other investigational therapies and mAb within 4 weeks of initiation of therapy.
• Prednisone up to but no more than 10 mg orally q.d. or its equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to initiation of therapy;
17. Residual side effects to previous therapy > Grade 1 prior to initiation of therapy (alopecia any grade and/or neuropathy Grade 1 without pain are permitted);
18. Prior stem cell transplant (autologous and/or allogenic) within 6 months of initiation of therapy;
19. Prior allogeneic stem cell transplantation with active graft-versus-host-disease;
20. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of the initiation of therapy (this does not include limited course of radiation used for management of bone pain within 7 days of initiation of therapy);
21. Known intolerance to the required dose and schedule of steroid therapy, as determined by the investigator;
22. Known hypersensitivity to any of the agents in this study including hyalonuridase
23. Prior treatment with melflufen | 1. Enfermedad con resistencia primaria (esto es, que nunca haya presentado al menos una RM a ningún tratamiento anterior);
2. En caso de haber recibido Daratumumab u otro anticuerpo anti-CD38: resistencia al tratamiento o incapacidad de alcanzar al menos una mejor respuesta de RP;
3. Haber recibido tratamiento con linfocitos T con CAR frente al CD38 o anticuerpos biespecíficos frente a CD38/CD3;
4. Presencia de EPOC, con un FEV1 inferior al 50 % del volumen normal previsto;
5. Asma moderado o grave y persistente en el transcurso de los 2 últimos años, o presentar en la actualidad asma sin controlar de cualquier grado (clasificación);
6. Signos de hemorragia interna y/o de la mucosa o resistencia a las transfusiones de plaquetas (la cifra de plaquetas no aumenta en > 10 000 células/mm3 tras una transfusión con una dosis de plaquetas suficiente);
7. Presencia de cualquier enfermedad que, en opinión del investigador, supondría un riesgo excesivo para el paciente o influiría negativamente en su participación en este estudio. Algunos ejemplos son: antecedentes importantes de enfermedad cardiovascular (insuficiencia cardíaca de clase III o IV de acuerdo con los criterios de la NYHA, angioplastia o endoprótesis vascular cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, alteraciones importantes en el sistema de conducción cardíaca, hipertensión sin controlar, acontecimiento tromboembólico de grado ≥ 3 en los últimos 6 meses);
8. Presencia de infección activa sin controlar o que haya precisado la administración de tratamiento sistémico intravenoso en el transcurso de los 14 días anteriores a la aleatorización. Los casos de los pacientes que hayan precisado tratamiento antinfeccioso por vía oral en el transcurso de los 14 días anteriores a la aleatorización se comentarán con el monitor médico;
9. Presencia de otra neoplasia maligna diagnosticada o que haya precisado tratamiento en el transcurso de los 3 últimos años, salvo los casos de carcinoma basocelular tratado adecuadamente, carcinoma escamoso de la piel, cáncer in situ del cuello uterino o de mama, o cáncer de próstata de bajo o muy bajo riesgo en seguimiento activo;
10. Enfermedades psiquiátricas graves, alcoholismo activo o drogadicción que puedan dificultar o interferir en el cumplimiento o en la evaluación de seguimiento;
11. Infección por el VIH o infección activa por el virus de la hepatitis C, tanto ya conocida como si se detecta durante la selección;
12. Hepatitis B: tanto activa (HBsAg+) como inactiva (HBsAg-, Anti-HBs+, Anti-HBc+):
•Se permite que los pacientes que hayan recibido vacuna contra la hepatitis B participen en el estudio.
13. Presencia o sospecha de amiloidosis o leucemia de células plasmáticas;
14. Presentar síndrome de POEMS (discrasia de células plasmáticas con polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteínas monoclonales y cambios cutáneos);
15. Afectación meníngea o del SNC por el mieloma;
16. Haber recibido alguno de los tratamientos siguientes en los períodos especificados:
•Tratamientos citotóxicos previos para el mieloma múltiple (incluidos fármacos en investigación) en el transcurso de las 3 semanas anteriores al tratamiento (o de las 6 semanas anteriores, en el caso de las nitrosoureas).
•Vacunas vivas en el transcurso de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
•Uso de IMiDs, PIs y/o corticosteroides en el transcurso de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento. Otros tratamientos y anticuerpos monoclonales (mAb) en fase de investigación en el transcurso de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
•Se permite la administración de prednisona oral en una dosis de hasta 10 mg como máximo 1 v/d o su equivalente para tratar los síntomas de las enfermedades concomitantes, pero la dosis debe haberse mantenido estable al menos durante los 7 días anteriores al inicio del tratamiento;
17. Presencia de efectos secundarios residuales de un tratamiento previo de grado > 1 antes del inicio del tratamiento (se permite la presencia de alopecia de cualquier grado y/o de neuropatía de grado 1 sin la presencia de dolor);
18. Haber recibido un trasplante de células madres (tanto autotrasplante como alotrasplante) en el transcurso de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento;
19. Trasplante alogénico previo de células madre con enfermedad activa de injerto contra huésped;
20. Haberse sometido a una intervención de cirugía mayor o haber recibido radioterapia en el transcurso de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento (no se incluye la administración de una tanda limitada de radioterapia para el tratamiento del dolor óseo en el transcurso de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento);
21. Presentar intolerancia a la dosis y la pauta posológica requeridas de esteroides, según el criterio del investigador;
22. Presentar hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio, incluida la hialonuridasa;
23. Tratamiento previo con melflufen. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | PFS (time from the date of randomization to the date of first documentation of confirmed progressive disease (PD) or death due to any cause). | | SLP (tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión confirmada de la enfermedad [PE] o la fecha de fallecimiento por cualquier causa) | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | During the course of the study. | | Durante el studio. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | - frequency and Grade of treatment emergent adverse events (TEAE)
- ORR (proportion of patients who achieve a best confirmed response of stringent Complete Response (sCR), Complete Response (CR), Very Good Partial Response (VGPR) or Partial Response (PR))
- DOR (time from the first evidence of confirmed assessment of sCR, CR, VGPR or PR to first confirmed disease progression, or death due to any cause. DOR is defined only for patients with a confirmed PR or better)
- Best Response (proportion of patients with sCR, CR, VGPR, PR, Minimal Response (MR), Stable Disease (SD), PD or non-evaluable)
- CBR (the proportion of patients who achieve a best confirmed response of sCR, CR, VGPR, PR or MR)
- DOCB (time from first evidence of confirmed assessment of sCR, CR, VGPR, PR, or MR to first confirmed disease progression, or to death due to any cause.) DOCB is defined only for patients with a confirmed MR or better
- TTR (time from randomization to the date of the first documented confirmed response in a patient that has responded with ≥PR)
- TTP (time from the date of randomization to the date of the first documented confirmed PD)
- TTNT (time from randomization to the date of next anti-myeloma treatment or until death)
- OS (time from date of randomization to death due to any cause)
- Value and changes from baseline in each scale of the EORTC QLQ-C30, each dimension of the EQ-5D-3L, and the Visual Analogue Scale (VAS) of the EQ-5D-3L. | - Frecuencia y grado de los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AA).
- TGR (proporción de pacientes que alcancen una mejor respuesta confirmada de respuesta completa estricta [RCe], respuesta completa [RC], respuesta parcial muy buena [RPMB] o respuesta parcial [RP]).
- DdR (tiempo transcurrido desde la fecha en la que se observen por primera vez indicios de RCe, RC, RPMB o RP confirmadas hasta la fecha en la que se determine por primera vez la progresión confirmada de la enfermedad, o el paciente fallezca por cualquier causa. La DdR se define solo para los pacientes con una RP o una mejor respuesta confirmadas).
- Mejor respuesta (proporción de pacientes con RCe, RC, RPMB, RP, respuesta mínima [RM], enfermedad estable [EE], PE o respuesta no evaluable).
- TBC (proporción de pacientes que alcancen una mejor respuesta confirmada de RCe, RC, RPMB, RP o RM).
- DBC (tiempo transcurrido desde la fecha en la que se observen por primera vez indicios de RCe, RC, RPMB, RP o RM hasta la fecha en la que se determine por primera vez la progresión confirmada de la enfermedad, o el paciente fallezca por cualquier causa). La DBC se define solo para los pacientes con una RM o una mejor respuesta confirmadas.
- THR (tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la respuesta confirmada en un paciente que anteriormente haya presentado una respuesta ≥RP).
- THP (tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que se documente por primera vez la progresión confirmada de la enfermedad).
- THTS (tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta el siguiente tratamiento contra el mieloma o hasta la muerte).
- SG (tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa).
- Valores y cambios respecto al período inicial en cada escala del cuestionario EORTC QLQ-C30, cada dimensión del cuestionario EQ-5D-3L y en la escala visual analógica (EVA) del cuestionario EQ-5D-3L. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | During the course of the study. | | Durante el studio. | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 47 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Bulgaria | | Czech Republic | | Finland | | Georgia | | Germany | | Greece | | Hungary | | Norway | | Poland | | Russian Federation | | Serbia | | Slovakia | | Spain | | Ukraine | | United Kingdom | | United States | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | LPLV | | última visita del último paciente. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
