| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Tuberous Sclerosis Complex | | Complejo de esclerosis tuberosa | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Tuberous Sclerosis Complex is a genetic disorder of uncontrolled growth of numerous benign tumors in many parts of the body including the brain, and one of the leading genetic causes of epilepsy. | | El complejo de esclerosis tuberosa es un trastorno genético del crecimiento de tumores benignos en partes del cuerpo incluido el cerebro y una de las principales causas genéticas de la epilepsia. | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10080584 | | E.1.2 | Term | Tuberous sclerosis complex | | E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To evaluate the efficacy of a double-blind, daily basimglurant administration, adjunctive to ongoing anticonvulsive therapy compared with placebo adjunctive to ongoing anticonvulsive therapy in patients with Tuberous Sclerosis Complex (TSC). | | Evaluar la eficacia de una administración diaria de basimglurant con doble enmascaramiento, adyuvante al tratamiento anticonvulsivo actual, en comparación con un placebo adyuvante al tratamiento anticonvulsivo actual en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET). | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | -To evaluate the impact of treatment on functioning on school and social activities.
-To determine the effect of basimglurant on the severity of symptoms of TSC.
-To determine the longest seizure free interval (i.e., seizure free days).
-To evaluate the number of patients considered treatment responders.
Other Secondary Objectives:
- To evaluate the safety of basimglurant in children, adolescents, and young adults with seizures associated with TSC.
- To investigate the proportion of patients tolerating each dose during dose escalation.
- To investigate long-term safety of basimglurant in children, adolescents, and young adults with seizures associated with TSC | - Evaluar el impacto del tratamiento en el rendimiento durante las actividades escolares y sociales.
- Determinar el efecto del basimglurant en la gravedad de los síntomas del CET.
- Determinar el intervalo más largo sin convulsiones (es decir, días sin convulsiones).
- Evaluar el número de pacientes que se considera que han respondido al tratamiento.
Otros objetivos secundarios:
- Evaluar la seguridad del basimglurant en niños, adolescentes y adultos jóvenes con convulsiones asociadas con el CET.
- Investigar la proporción de pacientes que toleran cada dosis durante el aumento de la dosis.
- Investigar la seguridad a largo plazo del basimglurant en niños, adolescentes y adultos jóvenes con convulsiones asociadas con el CET. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | Patients must meet all the following criteria for study entry:
1. Ability and willingness to provide informed assent or written consent or consent from their legal representative and willingness to comply with the study procedures.
2. Fluency in the language of the investigator, study staff and the informed assent or consent form when applicable.
3. Age 5 to 30 years at study entry
4. A documented history of TSC, diagnosed according to the International Tuberous Sclerosis Complex diagnostic criteria of 2021 and including a record of either genetic test or MRI/CT scan documenting tumors.
5. Continued seizures associated with TSC (including atypical absences, atonic, focal, tonic, tonic-clonic or myoclonic) despite adequate dosage of at least 1 or more appropriate AEDs, within approximately the previous year.
6. Refractory seizure history, defined as 3 or more countable seizures per month on average over the last year 3 months and at least 3 countable seizures within the past 28 days.
7. Currently receiving 1 or more AEDs with no change in doses in the 30 days prior to study entry and no anticipated dose changes during study participation.
8. All medications or interventions for epilepsy (including ketogenic diet and any neurostimulation devices for epilepsy) must be stable for 30 days prior to study entry and the patient must be willing to maintain a stable regimen throughout the study. The ketogenic diet and neurostimulation treatments are not considered AEDs for the purpose of this study.
9. Patients or their caregiver must be willing to complete daily PRO assessments
10. For female patients of childbearing potential:
a. willingness to undergo serum or urinary pregnancy testing at screening and during the
trial period.
b. willingness to use contraception as defined in Appendix D. | Los pacientes deberán cumplir todos los criterios siguientes para poder participar en el estudio:
1. Capacidad y voluntad para proporcionar asentimiento informado o consentimiento por escrito, o consentimiento de su representante legal, y voluntad de cumplir con los procedimientos del estudio.
2. Fluidez en el idioma del investigador, el personal del estudio y el asentimiento informado o documento de consentimiento, cuando corresponda.
3. Edad de 5 a 30 años en el momento de entrada en el estudio.
4. Antecedentes documentados de CET, diagnosticado de acuerdo con los criterios diagnósticos internacionales del complejo de esclerosis tuberosa de 2021 y con un registro de prueba genética o RM/TAC que documente los tumores.
5. Convulsiones continuas asociadas con el CET (incluidas crisis de ausencia atípicas, focales, atónicas, tónicas, tónico-clónicas o mioclónicas) a pesar de haber recibido al menos 1 o más FAE apropiados dentro del último año, aproximadamente.
6. Antecedentes de convulsiones refractarias, definidas como un recuento de 3 o más convulsiones de media al mes durante los últimos 28 días.
7. Actualmente recibe tratamiento con 1 o más FAE sin cambios en las dosis en los 30 días anteriores a la entrada en el estudio y sin alteraciones de la dosis esperadas durante la participación en el estudio.
8. Todos los medicamentos o intervenciones para la epilepsia (incluida la dieta cetogénica y cualquier dispositivo de neuroestimulación para la epilepsia) deben ser estables durante 30 días antes de la entrada en el estudio y el paciente debe estar dispuesto a mantener un régimen estable durante todo el estudio. La dieta cetogénica y los tratamientos de neuroestimulación no se consideran FAE para el propósito de este estudio.
9. Los pacientes o sus cuidadores deben estar dispuestos a completar las evaluaciones diarias de resultados comunicados por el paciente (RCP).
10. Para las pacientes con capacidad reproductiva:
a. voluntad de someterse a pruebas de embarazo en suero o en orina en la selección y durante periodo del ensayo.
b. voluntad de utilizar métodos anticonceptivos tal como se describe en el apéndice D. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | Patients who meet any of the following criteria will be excluded from study participation:
1. Etiology of a patient’s seizures is a progressive neurologic disease other than TSC.
2. Anoxic episode requiring resuscitation within 6 months of screening.
3. Patient weight below 15kg.
4. Clinically significant unstable medical conditions other than epilepsy including, but not limited to, cardiovascular, gastrointestinal, renal, hepatic, neurological, musculoskeletal, infectious, endocrine, metabolic, hematological, psychiatric, or other major physical impairment that is not stable in the opinion of the investigator and could affect the safety of the patient throughout the study, influence the findings of the study or their interpretation, or might impede the patient’s ability to complete the entire duration of the study.
5. Any clinically significant abnormal findings in physical examination, vital signs, hematology, clinical chemistry, or urinalysis during screening which, in the opinion of the investigator, may put the patient at risk because of their participation in the study, or might influence the results of the study, or the patient’s ability to complete the entire duration of the study.
6. Clinically relevant symptoms or a clinically significant illness in the 4 weeks prior to screening or randomization, other than epilepsy.
7. Current or past use of recreational or medicinal cannabis within the 3 months prior to study entry and unwillingness to abstain for the duration of the study or a positive result on a urine tetrahydrocannabinol (THC) panel test. (Cannabidoil is an AED and is therefore allowed for the treatment of TSC).
8. Participation in a clinical trial involving another investigational product (IP) in the previous 6 months or at any time in a gene therapy clinical trial.
9. Brain surgery ≤6 months prior to study entry for all ages, and for patients<12-year-old, brain surgery for epilepsy treatment prior to study entry).
10. Patient has bipolar disorder.
11. Patient is currently taking long-term systemic steroids (excluding inhaled medication for asthma treatment) or any other daily medication known to exacerbate epilepsy. An exception will be made for prophylactic medication such as medications for idiopathic nephrotic syndrome or asthma.
12. Pregnancy or lactation. | No podrán participar en el estudio los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios siguientes:
1. La etiología de las convulsiones de un paciente es una enfermedad neurológica progresiva distinta del CET.
2. Crisis anóxica que requiriera reanimación en los 6 meses anteriores a la selección.
3. Peso corporal del paciente inferior a los 15 kg.
4. Afecciones médicas inestables clínicamente significativas, aparte de la epilepsia, entre las que se incluyen problemas cardiovasculares, gastrointestinales, renales, hepáticos, neurológicos, musculoesqueléticos, infecciosos, endocrinos, metabólicos, hematológicos, psiquiátricos u otro impedimento físico importante que no sea estable en opinión del investigador y que pudiera poner en riesgo la seguridad del paciente durante el estudio, influir en los hallazgos del estudio o en su interpretación o impedir al paciente completar el estudio.
5. Cualquier hallazgo anómalo clínicamente significativo en la exploración física, las constantes vitales, la hematología, la bioquímica clínica o el análisis de orina durante la selección que, en opinión del investigador, pudiera poner al paciente en riesgo debido a su participación en el estudio, o pudiera influir en los resultados del estudio o en la
capacidad del paciente para completar el estudio.
6. Síntomas clínicamente relevantes o enfermedad clínicamente significativa en las 4 semanas anteriores a la selección o la aleatorización, aparte de la epilepsia.
7. Uso de cannabis recreativo o medicinal actual o pasado dentro de los tres meses anteriores a entrar en el estudio y falta de voluntad para abstenerse durante el periodo del estudio o un resultado positivo en un análisis de orina para detectar tetrahidrocannabinol (THC) (el cannabidiol es un FAE y, por lo tanto, está permitido para el tratamiento del CET).
8. Participación en un ensayo clínico que implique el uso de otro producto en investigación (PEI) en el mes anterior o en cualquier momento en un ensayo clínico de terapia génica.
9. Cirugía cerebral ≤6 meses antes de la entrada en el estudio para todas las edades, y para los pacientes <12 años, cirugía cerebral para el tratamiento de la epilepsia antes de la entrada en el estudio.
10. El paciente tiene trastorno bipolar.
11. El paciente está tomando actualmente esteroides sistémicos a largo plazo (sin incluir la medicación inhalada para el tratamiento del asma) o cualquier otro medicamento diario conocido por agravar la epilepsia. Se hará una excepción para los tratamientos profilácticos, como los medicamentos para el síndrome nefrótico idiopático o el asma.
12. Embarazo o lactancia. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Estimand 1a (Primary):
- Ratio of geometric means of monthly seizure counts in Periods 2 and 4 between basimglurant and placebo in children, adolescents, and young adults with seizures associated with TSC, assuming hospitalization due to COVID-19 or death would not have occurred, irrespective of treatment discontinuation and use of prohibited medications
Primary Endpoint:
Monthly seizure counts (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4. | Estimando 1a (principal):
Relación de las medias geométricas de los recuentos mensuales de convulsiones en los periodos 2 y 4 entre el basimglurant y el placebo en niños, adolescentes y adultos jóvenes con convulsiones asociadas al CET, asumiendo que no se hayan producido hospitalizaciones debidas a la COVID-19 o la muerte, independientemente de la interrupción del tratamiento y el uso de medicamentos prohibidos.
Criterio de valoración principal:
Recuentos mensuales de convulsiones (por ciclos de 28 días) durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4. | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Monthly seizure counts (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4. The Holm procedure
(Holm 1979) will be used within the test family at the end of the hierarchy for the responses in monthly seizure counts. | | Recuentos mensuales de convulsiones (cada 28 días) durante el período de tratamiento de 12 semanas en el Período 2 y el Período 4. El procedimiento de Holm (Holm 1979) se utilizará dentro de la familia de pruebas al final de la jerarquía para las respuestas en los recuentos mensuales de convulsiones. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | - Changes from baseline in Sheehan Disability Scale(SDS) score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
- Caregiver Global Impression of Change (CGIC) score at Week 16 in Period 2 and Week 30 in Period 4.
- Monthly seizure free days (per 28 days) during the 12-week treatment period in Period 2 and Period 4.
-Seizure 25% response defined as ≥25% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4.
-Seizure 50% response defined as ≥50% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4.
-Seizure 75% response defined as ≥75% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4.
- Seizure 100% response defined as ≥100% reduction from baseline in monthly seizure counts during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4.
Other Secondary Endpoints:
- Adverse events,
-Absolute values and changes from baseline in vital signs, physical examination, electrocardiograms, and clinical laboratory test parameters.
- Treatment delays, dose reductions, and dose discontinuations.
- S-STS score for suicidal ideation.
- Seizure types.
- Escalation (Yes/No) to each dose level during the dose escalation in Periods 2 and 4.
- Toleration (Yes/No) of each dose level during the dose escalation in Periods 2 and 4.
-Adverse events and other safety and tolerability parameters during the OLE period. | - Cambios con respecto al inicio en la escala de discapacidad de Sheehan (SDS) en la semana 16 del periodo 2 y en la semana 30 del periodo 4.
- Puntuación de la impresión global del cambio por parte del cuidador (CGIC) en la semana 16 del periodo 2 y en la semana 30 del periodo 4.
- Días al mes sin convulsiones (por ciclos de 28 días) durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
- La respuesta convulsiva del 25 % se define como una reducción de ≥25 % en los recuentos mensuales de convulsiones con respecto al inicio en el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
-La respuesta convulsiva del 50 % se define como una reducción de ≥50 % en los recuentos mensuales de convulsiones con respecto al inicio en el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
- La respuesta convulsiva del 75 % se define como una reducción de ≥75 % en los recuentos mensuales de convulsiones con respecto al inicio en el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
- La respuesta convulsiva del 100 % se define como una reducción de ≥100 % en los recuentos mensuales de convulsiones con respecto al inicio en el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
Otros criterios de valoración secundarios:
- Acontecimientos adversos.
- Valores absolutos y variaciones con respecto al inicio en las constantes vitales, la exploración física, el electrocardiograma y los parámetros de las pruebas clínicas de laboratorio.
- Retrasos en el tratamiento, reducciones de dosis e interrupciones de dosis.
- Puntuación de ideación suicida de la escala S-STS.
- Tipos de convulsiones.
- Aumento (sí/no) de cada nivel de dosis durante el aumento de la dosis en los periodos 2 y 4.
- Tolerancia (sí/no) de cada nivel de dosis durante el aumento de la dosis en los periodos 2 y 4.
- Acontecimientos adversos y otros parámetros de seguridad y tolerabilidad durante el periodo EA. | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | -Changes from baseline in SDS score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
-CGIC score at Week 16 in Period 2 and at Week 30 in Period 4
-Monthly seizure-free days during the 12-week treatment period in Periods 2 and 4
-Response in monthly seizure counts | - Cambios con respecto al inicio en la escala SDS en la semana 16 del periodo 2 y en la semana 30 del periodo 4.
- Puntuación CGIC en la semana 16 del periodo 2 y en la semana 30 del periodo 4.
- Días al mes sin convulsiones durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en los periodos 2 y 4.
- Respuesta en el recuento de convulsiones mensuales | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Australia | | Israel | | United States | | Spain | | Italy | | Turkey | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | End of study is defined as LSLV or the last scheduled procedure. | | El final del estudio se define como la última visita del último sujecto o rl último procedimiento programado. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
