脳腫瘍治療のための遺伝子治療

悪性脳腫瘍は、小児と成人の両方の人口において重大な罹患率と死亡率の原因となっています。 これらの一般的な腫瘍は、根治手術、高線量放射線療法、および化学療法にもかかわらず、転帰が悪いため、非常に大きな治療上の課題を提示します。 診断時からの患者の生存は数ヶ月で測定され、治療後の再発は数週間の平均余命と関連しています。

悪性脳腫瘍 (黒色腫、肺がん、乳がんなどの全身がんからの原発腫瘍と二次転移の両方) を有する患者のこの厳しい予後を改善する試みにおいて、脳腫瘍の治療への新しいアプローチを開発しました。 このアプローチは、組み換えDNA技術を利用して感受性遺伝子を脳腫瘍に導入します。 これは、腫瘍に薬物感受性を付与する遺伝子を担持するレトロウイルスベクターを活発に産生する細胞系を腫瘍に直接注射することによって達成される。 レトロウイルスベクターは、自身の遺伝子を新しい遺伝子に置き換えるように遺伝子操作されたマウスレトロウイルスです。 このようなベクターは、哺乳動物細胞に「感染」することができ、それらの新しい遺伝物質を感染した宿主のゲノムに安定して組み込むことができます。 プロデューサー細胞は、レトロウイルスベクターを継続的に産生するように遺伝子操作された NIH 3T3 細胞です。 新しい遺伝子は腫瘍細胞のゲノムに組み込まれ、新しい遺伝子によってコードされるタンパク質を発現します。 このタンパク質（単純ヘルペスウイルス酵素チミジンキナーゼ、HS-tk）は、HS-tkの天然基質である抗ウイルス薬（ガンシクロビル、GCV）に対して腫瘍細胞を感作します。 GCV によって誘導される酵素プロセスは、HS-tk の天然基質の死につながります。 ＧＣＶによって誘導される酵素プロセスは、ヘルペスＴＫ活性を発現する細胞の死、すなわち腫瘍細胞の死をもたらす。 哺乳類細胞に通常存在する HS-tk 酵素は GCV に対して非常に低い親和性を持っているため、このメカニズムに関連する全身毒性は観察されません。 このタイプの in vivo 遺伝子導入には、いくつかのユニークな特徴があります。 第一に、これらのレトロウイルスベクターは、活発に DNA を合成している細胞にのみその遺伝子を組み込み、発現します。 したがって、周囲の非増殖性正常脳組織は HS-tk 遺伝子を獲得せず、GCV に対して非感受性のままです。 第二に、形質導入された腫瘍細胞 (およびレトロウイルスベクター産生細胞) はすべて、宿主の免疫応答および/または GCV 処理によって殺され、悪性細胞を引き起こす挿入変異誘発に関する潜在的な懸念が排除されます。

これは、腫瘍ゲノムの生体内遺伝子操作によってヒトの悪性腫瘍を治療する最初の臨床的試みです。