Genterapi til behandling af hjernetumorer

Maligne hjernetumorer er ansvarlige for signifikant morbiditet og dødelighed i både pædiatriske og voksne populationer. Disse almindelige tumorer udgør en enorm terapeutisk udfordring på grund af deres dårlige resultat trods radikal kirurgi, højdosis strålebehandling og kemoterapi. Patienternes overlevelse fra diagnosetidspunktet måles i måneder, og recidiv efter behandling er forbundet med en forventet levetid på uger.

I et forsøg på at forbedre denne dystre prognose for patienter med ondartede hjernetumorer (både primære tumorer og sekundære metastaser fra systemisk cancer såsom melanom, lunge- og brystkræft), udviklede vi en ny tilgang til behandling af hjernetumorer. Denne tilgang gør brug af rekombinant DNA-teknologi til at overføre et følsomhedsgen til en hjernetumor. Dette opnås ved direkte injektion af tumoren med en cellelinje, der aktivt producerer en retroviral vektor, der bærer et gen, der giver lægemiddelfølsomhed til tumoren. En retroviral vektor er en mus retrovirus genetisk manipuleret til at erstatte sine egne gener med et nyt gen. Sådanne vektorer er i stand til at "inficere" pattedyrsceller og stabilt inkorporere deres nye genetiske materiale i genomet af den inficerede vært. Producercellen er en NIH 3T3-celle, der er blevet gensplejset til kontinuerligt at producere retrovirale vektorer. Det nye gen er inkorporeret i tumorcellernes genom og udtrykker det protein, som er kodet af det nye gen. Dette protein (herpes simplex-virusenzymet thymidinkinase, HS-tk) sensibiliserer tumorcellerne over for et antiviralt lægemiddel (ganciclovir, GCV), som er et naturligt substrat for HS-tk. Den enzymatiske proces induceret af GCV fører til døden af ​​et naturligt substrat for HS-tk. Den enzymatiske proces induceret af GCV fører til død af cellen, der udtrykker herpes TK-aktiviteten, dvs. død af tumorceller. Da HS-tk-enzymet, som normalt er til stede i pattedyrsceller, har meget lav affinitet for GCV, observeres systemisk toksicitet relateret til denne mekanisme ikke. Denne type in vivo genoverførsel har flere unikke egenskaber. For det første vil disse retrovirale vektorer kun integrere og udtrykke deres gener i celler, som aktivt syntetiserer DNA. Derfor bør omgivende ikke-prolifererende normalt hjernevæv ikke erhverve HS-tk-genet og vil forblive ufølsomt over for GCV. For det andet vil alle de transducerede tumorceller (og retroviral vektorproducerende celler) blive dræbt af værtens immunrespons og/eller GCV-behandling, hvilket eliminerer potentiel bekymring for insertionsmutagenese, der giver anledning til maligne celler.

Dette er det første kliniske forsøg på at behandle maligne tumorer hos mennesker ved in vivo genetisk manipulation af tumorens genom.