Thérapie génique pour le traitement des tumeurs cérébrales

Les tumeurs cérébrales malignes sont responsables d'une morbidité et d'une mortalité importantes dans les populations pédiatriques et adultes. Ces tumeurs courantes présentent un énorme défi thérapeutique en raison de leurs mauvais résultats malgré une chirurgie radicale, une radiothérapie à haute dose et une chimiothérapie. La survie des patients à partir du moment du diagnostic est mesurée en mois et la récidive après traitement est associée à une espérance de vie de plusieurs semaines.

Dans une tentative d'améliorer ce sombre pronostic des patients atteints de tumeurs cérébrales malignes (à la fois des tumeurs primaires et des métastases secondaires d'un cancer systémique tel que le mélanome, le cancer du poumon et du sein), nous avons développé une nouvelle approche de la thérapie des tumeurs cérébrales. Cette approche utilise la technologie de l'ADN recombinant pour transférer un gène de sensibilité dans une tumeur cérébrale. Ceci est réalisé par injection directe dans la tumeur d'une lignée cellulaire produisant activement un vecteur rétroviral portant un gène conférant à la tumeur une sensibilité médicamenteuse. Un vecteur rétroviral est un rétrovirus de souris génétiquement modifié pour remplacer ses propres gènes par un nouveau gène. De tels vecteurs sont capables "d'infecter" des cellules de mammifères et d'incorporer de manière stable leur nouveau matériel génétique dans le génome de l'hôte infecté. La cellule productrice est une cellule NIH 3T3 qui a été génétiquement modifiée pour produire en continu des vecteurs rétroviraux. Le nouveau gène est incorporé dans le génome des cellules tumorales et exprime la protéine codée par le nouveau gène. Cette protéine (l'enzyme thymidine kinase du virus de l'herpès simplex, HS-tk) sensibilise les cellules tumorales à un médicament antiviral (ganciclovir, GCV) qui est un substrat naturel pour HS-tk. Le processus enzymatique induit par GCV conduit à la mort d'un substrat naturel pour HS-tk. Le processus enzymatique induit par le GCV conduit à la mort de la cellule exprimant l'activité TK de l'herpès, c'est-à-dire la mort des cellules tumorales. Comme l'enzyme HS-tk qui est normalement présente dans les cellules de mammifères a une très faible affinité pour le GCV, la toxicité systémique liée à ce mécanisme n'est pas observée. Ce type de transfert de gène in vivo présente plusieurs caractéristiques uniques. Premièrement, ces vecteurs rétroviraux n'intégreront et n'exprimeront leurs gènes que dans des cellules qui synthétisent activement de l'ADN. Par conséquent, le tissu cérébral normal non proliférant environnant ne devrait pas acquérir le gène HS-tk et restera insensible au GCV. Deuxièmement, toutes les cellules tumorales transduites (et les cellules productrices de vecteurs rétroviraux) seront tuées par la réponse immunitaire de l'hôte et/ou le traitement par le GCV, éliminant ainsi les inquiétudes potentielles concernant la mutagenèse par insertion donnant naissance à des cellules malignes.

Il s'agit de la première tentative clinique de traitement de tumeurs malignes chez l'homme par manipulation génétique in vivo du génome de la tumeur.