뇌종양 치료를 위한 유전자 요법

악성 뇌종양은 소아 및 성인 인구 모두에서 상당한 이환율과 사망률을 초래합니다. 이러한 일반적인 종양은 근치 수술, 고용량 방사선 요법 및 화학 요법에도 불구하고 결과가 좋지 않아 엄청난 치료 과제를 제시합니다. 진단 당시부터 환자의 생존은 몇 개월로 측정되며 치료 후 재발은 몇 주의 예상 수명과 관련됩니다.

악성 뇌종양(원발성 종양 및 흑색종, 폐암, 유방암과 같은 전신 암으로 인한 이차 전이) 환자의 암울한 예후를 개선하기 위해 우리는 뇌종양 치료에 대한 새로운 접근법을 개발했습니다. 이 접근법은 감수성 유전자를 뇌종양에 전달하기 위해 재조합 DNA 기술을 사용합니다. 이것은 종양에 약물 민감성을 부여하는 유전자를 운반하는 레트로바이러스 벡터를 능동적으로 생산하는 세포주를 종양에 직접 주입함으로써 달성됩니다. 레트로바이러스 벡터는 자신의 유전자를 새로운 유전자로 교체하도록 유전자 조작된 마우스 레트로바이러스입니다. 그러한 벡터는 포유동물 세포를 "감염"시킬 수 있고 그들의 새로운 유전 물질을 감염된 숙주의 게놈에 안정적으로 포함시킨다. 생산자 세포는 레트로바이러스 벡터를 지속적으로 생산하도록 유전자 조작된 NIH 3T3 세포입니다. 새로운 유전자는 종양 세포의 게놈에 통합되고 새로운 유전자에 의해 인코딩되는 단백질을 발현합니다. 이 단백질(단순 헤르페스 바이러스 효소 티미딘 키나제, HS-tk)은 종양 세포를 HS-tk의 천연 기질인 항바이러스 약물(ganciclovir, GCV)에 민감하게 만듭니다. GCV에 의해 유도된 효소 과정은 HS-tk에 대한 천연 기질의 죽음을 초래합니다. GCV에 의해 유도된 효소 과정은 헤르페스 TK 활성을 발현하는 세포의 사멸, 즉 종양 세포의 사멸을 유도한다. 포유류 세포에 정상적으로 존재하는 HS-tk 효소는 GCV에 대한 친화도가 매우 낮기 때문에 이 메커니즘과 관련된 전신 독성은 관찰되지 않습니다. 이러한 유형의 생체 내 유전자 전달에는 몇 가지 고유한 기능이 있습니다. 첫째, 이러한 레트로바이러스 벡터는 DNA를 활발하게 합성하는 세포에서만 유전자를 통합하고 발현합니다. 따라서 주변의 비증식성 정상 뇌 조직은 HS-tk 유전자를 획득하지 않아야 하며 GCV에 둔감한 상태를 유지합니다. 둘째, 모든 형질도입된 종양 세포(및 레트로바이러스 벡터 생성 세포)는 숙주 면역 반응 및/또는 GCV 치료에 의해 사멸되어 악성 세포를 유발하는 삽입 돌연변이 유발에 대한 잠재적 우려를 제거합니다.

이것은 종양 게놈의 생체 내 유전자 조작에 의해 인간의 악성 종양을 치료하려는 최초의 임상 시도입니다.