Terapia gênica para o tratamento de tumores cerebrais

Os tumores cerebrais malignos são responsáveis ​​por significativa morbidade e mortalidade em populações pediátricas e adultas. Esses tumores comuns apresentam um enorme desafio terapêutico devido ao seu mau resultado, apesar da cirurgia radical, radioterapia e quimioterapia em altas doses. A sobrevida dos pacientes desde o momento do diagnóstico é medida em meses e a recorrência após o tratamento está associada a uma expectativa de vida de semanas.

Em uma tentativa de melhorar esse prognóstico sombrio de pacientes com tumores cerebrais malignos (tanto tumores primários quanto metástases secundárias de câncer sistêmico, como melanoma, câncer de pulmão e de mama), desenvolvemos uma nova abordagem para a terapia de tumores cerebrais. Essa abordagem faz uso da tecnologia de DNA recombinante para transferir um gene de sensibilidade para um tumor cerebral. Isto é conseguido pela injeção direta do tumor com uma linha celular que produz ativamente um vetor retroviral que carrega um gene que confere sensibilidade ao medicamento ao tumor. Um vetor retroviral é um retrovírus de camundongo geneticamente modificado para substituir seus próprios genes por um novo gene. Esses vetores são capazes de "infectar" células de mamíferos e incorporar de forma estável seu novo material genético no genoma do hospedeiro infectado. A célula produtora é uma célula NIH 3T3 que foi geneticamente modificada para produzir continuamente vetores retrovirais. O novo gene é incorporado ao genoma das células tumorais e expressa a proteína que é codificada pelo novo gene. Esta proteína (a enzima do vírus herpes simplex timidina quinase, HS-tk) sensibiliza as células tumorais a uma droga antiviral (ganciclovir, GCV) que é um substrato natural para HS-tk. O processo enzimático induzido por GCV leva à morte de um substrato natural para HS-tk. O processo enzimático induzido pelo GCV leva à morte da célula que expressa a atividade herpes TK, ou seja, à morte das células tumorais. Uma vez que a enzima HS-tk que está normalmente presente em células de mamíferos tem afinidade muito baixa para GCV, não é observada toxicidade sistêmica relacionada a este mecanismo. Este tipo de transferência de genes in vivo tem várias características únicas. Primeiro, esses vetores retrovirais apenas integrarão e expressarão seus genes em células que sintetizam DNA ativamente. Portanto, o tecido cerebral normal não proliferativo circundante não deve adquirir o gene HS-tk e permanecerá insensível ao GCV. Em segundo lugar, todas as células tumorais transduzidas (e células produtoras de vetor retroviral) serão mortas pela resposta imune do hospedeiro e/ou tratamento com GCV, eliminando a preocupação potencial sobre a mutagênese insercional que dá origem a células malignas.

Esta é a primeira tentativa clínica de tratar tumores malignos em seres humanos por meio da manipulação genética in vivo do genoma do tumor.