Genová terapie pro léčbu mozkových nádorů

Zhoubné nádory mozku jsou zodpovědné za významnou morbiditu a mortalitu v dětské i dospělé populaci. Tyto běžné nádory představují obrovskou terapeutickou výzvu kvůli jejich špatnému výsledku navzdory radikálnímu chirurgickému zákroku, vysoké dávce radioterapie a chemoterapie. Přežití pacientů od okamžiku diagnózy se měří v měsících a recidiva po léčbě je spojena s očekávanou délkou života týdnů.

Ve snaze zlepšit tuto chmurnou prognózu pacientů se zhoubnými nádory mozku (jak primárními nádory, tak sekundárními metastázami systémových nádorů, jako je melanom, rakovina plic a prsu), jsme vyvinuli nový přístup k léčbě mozkových nádorů. Tento přístup využívá technologii rekombinantní DNA k přenosu genu citlivosti do mozkového nádoru. Toho je dosaženo přímou injekcí nádoru buněčnou linií aktivně produkující retrovirový vektor nesoucí gen propůjčující nádoru citlivost na léčivo. Retrovirový vektor je myší retrovirus geneticky upravený tak, aby nahradil své vlastní geny novým genem. Takové vektory jsou schopné "infikovat" savčí buňky a stabilně inkorporovat svůj nový genetický materiál do genomu infikovaného hostitele. Produkční buňkou je buňka NIH 3T3, která byla geneticky upravena tak, aby nepřetržitě produkovala retrovirové vektory. Nový gen je začleněn do genomu nádorových buněk a exprimuje protein, který je kódován novým genem. Tento protein (enzym thymidinkináza viru herpes simplex, HS-tk) senzibilizuje nádorové buňky na antivirotikum (ganciclovir, GCV), které je přirozeným substrátem pro HS-tk. Enzymatický proces indukovaný GCV vede ke smrti přirozeného substrátu pro HS-tk. Enzymatický proces indukovaný GCV vede ke smrti buňky exprimující aktivitu herpes TK, tj. smrti nádorových buněk. Protože enzym HS-tk, který je normálně přítomen v savčích buňkách, má velmi nízkou afinitu ke GCV, systémová toxicita související s tímto mechanismem není pozorována. Tento typ přenosu genu in vivo má několik jedinečných vlastností. Za prvé, tyto retrovirové vektory budou integrovat a exprimovat své geny pouze v buňkách, které aktivně syntetizují DNA. Proto by okolní neproliferující normální mozková tkáň neměla získat gen HS-tk a zůstane necitlivá na GCV. Za druhé, všechny transdukované nádorové buňky (a buňky produkující retrovirový vektor) budou usmrceny imunitní odpovědí hostitele a/nebo léčbou GCV, čímž se eliminuje potenciální obava z inzerční mutageneze vedoucí ke vzniku maligních buněk.

Jedná se o první klinický pokus o léčbu maligních nádorů u lidí in vivo genetickou manipulací genomu nádoru.