Gentherapie voor de behandeling van hersentumoren

Kwaadaardige hersentumoren zijn verantwoordelijk voor aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij zowel pediatrische als volwassen populaties. Deze veel voorkomende tumoren vormen een enorme therapeutische uitdaging vanwege hun slechte resultaat ondanks radicale chirurgie, hoge dosis radiotherapie en chemotherapie. Overleving van patiënten vanaf het moment van diagnose wordt gemeten in maanden en recidief na behandeling wordt geassocieerd met een levensverwachting van weken.

In een poging om deze grimmige prognose van patiënten met kwaadaardige hersentumoren (zowel primaire tumoren als secundaire metastasen van systemische kanker zoals melanoom, long- en borstkanker) te verbeteren, ontwikkelden we een nieuwe benadering voor de therapie van hersentumoren. Deze benadering maakt gebruik van recombinant-DNA-technologie om een ​​gevoeligheidsgen over te brengen naar een hersentumor. Dit wordt bereikt door directe injectie van de tumor met een cellijn die actief een retrovirale vector produceert die een gen draagt ​​dat geneesmiddelgevoeligheid aan de tumor verleent. Een retrovirale vector is een muizenretrovirus dat genetisch is gemanipuleerd om zijn eigen genen te vervangen door een nieuw gen. Dergelijke vectoren zijn in staat zoogdiercellen te "infecteren" en nemen hun nieuwe genetische materiaal stabiel op in het genoom van de geïnfecteerde gastheer. De producerende cel is een NIH 3T3-cel die genetisch is gemanipuleerd om continu retrovirale vectoren te produceren. Het nieuwe gen wordt opgenomen in het genoom van de tumorcellen en brengt het eiwit tot expressie dat door het nieuwe gen wordt gecodeerd. Dit eiwit (het herpes-simplexvirus-enzym thymidinekinase, HS-tk) maakt de tumorcellen gevoelig voor een antiviraal geneesmiddel (ganciclovir, GCV), dat een natuurlijk substraat is voor HS-tk. Het door GCV geïnduceerde enzymatische proces leidt tot de dood van een natuurlijk substraat voor HS-tk. Het door GCV geïnduceerde enzymatische proces leidt tot de dood van de cel die de herpes TK-activiteit tot expressie brengt, d.w.z. de dood van de tumorcellen. Aangezien het HS-tk-enzym dat normaal aanwezig is in zoogdiercellen een zeer lage affiniteit heeft voor GCV, wordt geen systemische toxiciteit gerelateerd aan dit mechanisme waargenomen. Dit type in vivo genoverdracht heeft verschillende unieke kenmerken. Ten eerste zullen deze retrovirale vectoren hun genen alleen integreren en tot expressie brengen in cellen die actief DNA synthetiseren. Daarom zou omringend niet-prolifererend normaal hersenweefsel het HS-tk-gen niet moeten verwerven en ongevoelig blijven voor GCV. Ten tweede zullen alle getransduceerde tumorcellen (en retrovirale vectorproducerende cellen) worden gedood door de immuunrespons van de gastheer en/of GCV-behandeling, waardoor mogelijke bezorgdheid over insertiemutagenese die aanleiding geeft tot kwaadaardige cellen wordt geëlimineerd.

Dit is de eerste klinische poging om kwaadaardige tumoren bij mensen te behandelen door in-vivo genetische manipulatie van het tumorgenoom.