Terapia génica para el tratamiento de tumores cerebrales

Los tumores cerebrales malignos son responsables de una morbilidad y mortalidad significativas tanto en la población pediátrica como en la adulta. Estos tumores comunes presentan un enorme desafío terapéutico debido a su pobre resultado a pesar de la cirugía radical, la radioterapia de alta dosis y la quimioterapia. La supervivencia de los pacientes desde el momento del diagnóstico se mide en meses y la recurrencia después del tratamiento se asocia con una esperanza de vida de semanas.

En un intento por mejorar este sombrío pronóstico de pacientes con tumores cerebrales malignos (tanto tumores primarios como metástasis secundarias de cáncer sistémico como melanoma, cáncer de pulmón y de mama), desarrollamos un enfoque novedoso para la terapia de tumores cerebrales. Este enfoque utiliza tecnología de ADN recombinante para transferir un gen de sensibilidad a un tumor cerebral. Esto se logra mediante la inyección directa del tumor con una línea celular que produce activamente un vector retroviral que porta un gen que confiere al tumor sensibilidad al fármaco. Un vector retroviral es un retrovirus de ratón diseñado genéticamente para reemplazar sus propios genes con un gen nuevo. Dichos vectores son capaces de "infectar" células de mamíferos e incorporar de forma estable su nuevo material genético en el genoma del huésped infectado. La célula productora es una célula NIH 3T3 que ha sido diseñada genéticamente para producir continuamente vectores retrovirales. El nuevo gen se incorpora al genoma de las células tumorales y expresa la proteína codificada por el nuevo gen. Esta proteína (la enzima timidina quinasa del virus del herpes simple, HS-tk) sensibiliza las células tumorales a un fármaco antiviral (ganciclovir, GCV) que es un sustrato natural para HS-tk. El proceso enzimático inducido por GCV conduce a la muerte de un sustrato natural para HS-tk. El proceso enzimático inducido por GCV conduce a la muerte de la célula que expresa la actividad TK del herpes, es decir, la muerte de las células tumorales. Dado que la enzima HS-tk que normalmente está presente en las células de los mamíferos tiene una afinidad muy baja por el GCV, no se observa toxicidad sistémica relacionada con este mecanismo. Este tipo de transferencia de genes in vivo tiene varias características únicas. Primero, estos vectores retrovirales solo integrarán y expresarán sus genes en células que están sintetizando ADN activamente. Por lo tanto, el tejido cerebral normal no proliferante circundante no debería adquirir el gen HS-tk y permanecerá insensible a GCV. En segundo lugar, todas las células tumorales transducidas (y las células productoras de vectores retrovirales) serán eliminadas por la respuesta inmunitaria del huésped y/o el tratamiento con GCV, lo que elimina la preocupación potencial sobre la mutagénesis por inserción que da lugar a células malignas.

Este es el primer intento clínico de tratar tumores malignos en seres humanos mediante la manipulación genética in vivo del genoma del tumor.