Terapia genica per il trattamento dei tumori cerebrali

I tumori cerebrali maligni sono responsabili di morbilità e mortalità significative sia nella popolazione pediatrica che in quella adulta. Questi tumori comuni presentano un'enorme sfida terapeutica a causa del loro scarso esito nonostante la chirurgia radicale, la radioterapia ad alte dosi e la chemioterapia. La sopravvivenza dei pazienti dal momento della diagnosi è misurata in mesi e la recidiva dopo il trattamento è associata a un'aspettativa di vita di settimane.

Nel tentativo di migliorare questa triste prognosi dei pazienti con tumori cerebrali maligni (sia tumori primari che metastasi secondarie da cancro sistemico come melanoma, cancro del polmone e della mammella), abbiamo sviluppato un nuovo approccio alla terapia dei tumori cerebrali. Questo approccio utilizza la tecnologia del DNA ricombinante per trasferire un gene della sensibilità in un tumore al cervello. Ciò si ottiene mediante iniezione diretta del tumore con una linea cellulare che produce attivamente un vettore retrovirale che trasporta un gene che conferisce sensibilità al farmaco al tumore. Un vettore retrovirale è un retrovirus di topo geneticamente modificato per sostituire i propri geni con un nuovo gene. Tali vettori sono in grado di "infettare" cellule di mammifero e di incorporare stabilmente il loro nuovo materiale genetico nel genoma dell'ospite infetto. La cellula produttrice è una cellula NIH 3T3 geneticamente modificata per produrre continuamente vettori retrovirali. Il nuovo gene è incorporato nel genoma delle cellule tumorali ed esprime la proteina che è codificata dal nuovo gene. Questa proteina (l'enzima timidina chinasi del virus dell'herpes simplex, HS-tk) sensibilizza le cellule tumorali a un farmaco antivirale (ganciclovir, GCV) che è un substrato naturale per l'HS-tk. Il processo enzimatico indotto da GCV porta alla morte di un substrato naturale per HS-tk. Il processo enzimatico indotto dal GCV porta alla morte della cellula che esprime l'attività TK dell'herpes, cioè alla morte delle cellule tumorali. Poiché l'enzima HS-tk che è normalmente presente nelle cellule di mammifero ha un'affinità molto bassa per GCV, non si osserva tossicità sistemica correlata a questo meccanismo. Questo tipo di trasferimento genico in vivo ha diverse caratteristiche uniche. In primo luogo, questi vettori retrovirali integreranno ed esprimeranno i loro geni solo nelle cellule che sintetizzano attivamente il DNA. Pertanto, il tessuto cerebrale normale non proliferante circostante non dovrebbe acquisire il gene HS-tk e rimarrà insensibile al GCV. In secondo luogo, tutte le cellule tumorali trasdotte (e le cellule produttrici di vettori retrovirali) verranno uccise dalla risposta immunitaria dell'ospite e/o dal trattamento con GCV, eliminando la potenziale preoccupazione per la mutagenesi inserzionale che dà origine a cellule maligne.

Questo è il primo tentativo clinico di trattare i tumori maligni negli esseri umani mediante manipolazione genetica in vivo del genoma del tumore.